ДПНБ является наиболее распространенным осложнением сахарного диабета, связанным с различными сопутствующими физиологическими и психологическими нарушениями, такими как нарушение сна, снижение производительности труда, тревога, стресс и депрессия. Указанные нарушения существенно влияют на общее самочувствие пациента с ДПНБ, а также могут стать причиной ряда экономических трудностей. Механизмы, лежащие в основе этиопатогенеза ДПНБ, до сих пор полностью не изучены. Однако потенциал-зависимые кальциевые каналы (ПЗКК), по-видимому, играют важную роль в патогенезе ДПНБ. В последние годы ПЗКК стали потенциальной терапевтической мишенью первичного фармакологического вмешательства при лечении пациентов с ДПНБ. 

В ходе исследований установлено, что несколько лигандов ПЗКК обладают обезболивающим действием, которое достигается за счет снижения притока кальция в нейроны центральной нервной системы (ЦНС). Данные лиганды ПЗКК включают габапентин и прегабалин, которые во всем мире рассматривают и применяют в качестве терапии первой линии для лечения ДПНБ. Тем не менее терапевтическая значимость этих препаратов остается неясной. Кроме того, их применение характеризуется высокой частотой развития нежелательных явлений, таких как головокружение, сонливость и увеличение массы тела, что ограничивает их применение в лечении пациентов с ДПНБ. Также большинство пациентов с ДПНБ, получавших данные препараты, не были удовлетворены лечением из-за недостаточного обезболивания, плохой переносимости и низкой скорости анальгетического эффекта. В связи с этим эффективность терапии со временем снижается, что увеличивает потребность в увеличении дозы и в получении дополнительной терапии. Указанные причины и факторы свидетельствуют о необходимости разработки альтернативного препарата, обладающего более высокой эффективностью при минимальной частоте развития нежелательных явлений. 

Мирогабалин для местного применения — один из новых селективных лигандов, направленных на альфа-2/дельта субъединицу ПЗКК в ЦНС. Данный препарат рекомендован для лечения ДПНБ и постгерпетической невралгии. Согласно результатам проведенных ранее исследований, мирогабалин превосходит прегабалин по эффективности обезболивающего действия из-за более низкой скорости диссоциации альфа-2-дельта субъединицы ПЗКК. 

Обоснование исследования

Результаты проведенных ранее рандомизированных исследований свидетельствуют, что существует необходимость подтверждения эффективности и безопасности применения мирогабалина в лечении пациентов с ДПНБ. Для оценки этих показателей были проведены настоящий систематический обзор и метаанализ.  

Цель

Целью настоящего систематического обзора и метаанализа было определение эффективности и безопасности применения мирогабалина в лечении пациентов с ДПНБ.

Поиск литературы

Был выполнен систематический поиск литературы в базах данных Cochrane Central, PubMed, Scopus, и Web of Science по соответствующим ключевым словам. Использовали следующие ключевые слова: «мирогабалин или безилат мирогабалина или Tarlige» и «диабетическая периферическая нейропатическая боль или диабетическая периферическая нейропатия или периферическая нейропатия или нейропатическая боль».

Критерии включения 

В метаанализ включали статьи, соответствующие следующим критериям: наличие ДПНБ у пациентов, терапия мирогабалином (10, 15, 20 и 30 мг/сут), терапия плацебо или прегабалином у пациентов контрольной группы, конечные точки безопасности и эффективности. 

Критерии исключения 

Из метаанализа исключали статьи, соответствующие следующим критериям: 

• дублирующиеся статьи;
• обзорные статьи;
• исследования на животных;
• исследования, проведенные при участии здоровых добровольцев;
• опубликованные протоколы без полнотекстовых версий статей;
• статьи, в которых рассматриваются заболевания, не имеющие отношения к исследованию (например, постгерпетическая невралгия).

Отбор исследований и извлечение данных

Два рецензента просматривали статьи, отобранные при поиске в базах данных, в два этапа. Первый этап включал проверку заголовков и аннотаций, второй этап — тщательную проверку полных текстов статей на соответствие заранее определенным критериям включения и исключения. Также вручную просматривали списки литературы из обзорных статей, опубликованных по теме. Данные, извлеченные из соответствующих исследований, были помещены в специально подготовленный лист Excel. Компоненты извлечения данных включали исходные характеристики, риск систематической ошибки и результаты исследования. 

Риск систематической ошибки

Риск систематической ошибки в исследованиях, включенных в данный обзор, оценивали с помощью инструмента Кокрановского сотрудничества для оценки систематической ошибки. Данный инструмент позволяет выявить пять типов систематической ошибки: систематическая ошибка, связанная с ходом исследования, систематическая ошибка отбора, систематическая ошибка, связанная с выявлением исхода, систематическая ошибка, связанная с неполными данными по исходам и систематическая ошибка, связанная с выбыванием большого числа участников. Риск каждой систематической ошибки определяли как высокий, неясный или низкий.

Анализ данных и статистическая оценка

В случае дихотомических исходов рассчитывали общее отношение рисков (ОР) с 95 % доверительными интервалами (ДИ) с использованием модели с фиксированными эффектами. Для расчета ОР использовали метод Мантеля — Хензеля (M–H). Разность средних (РС) рассчитывали с помощью метода обратной дисперсии. Анализ данных проводили с помощью программного обеспечения Review Manager (RevMan) версии 5.3.

Неоднородность данных отобранных исследований и степень статистической неоднородности оценивали с использованием критерия хи-квадрат и коэффициента I-квадрат (I2) соответственно. Значение p критерия хи-квадрат менее 0,1 свидетельствовало о неоднородности данных. Для решения проблемы неоднородности данных исследований был проведен анализ чувствительности. Эффективность и безопасность применения мирогабалина в стандартных дозах, а именно: 10 мг/сут, 15 мг/сут, 20 мг/сут и 30 мг/сут, сравнивали с помощью анализа в подгруппах. Систематическую ошибку, связанную с предпочтительной публикацией положительных результатов включенных исследований, с помощью воронкообразных диаграмм по Эггеру оценить не удалось. 

Конечные точки исследования

• Основными конечными точками были межгрупповые (экспериментальная группа мирогабалина и контрольная группа плацебо или прегабалина) различия показателей по шкале среднесуточной оценки интенсивности боли (ADPS) и доля пациентов, у которых наблюдалось снижение интенсивности боли по шкале ADPS на ≥ 30 % и ≥ 50 %, по сравнению с исходным уровнем.
• Дополнительные конечные точки включали оценку безопасности в обеих группах на основании наиболее часто сообщаемых нежелательных явлений.



Конечные точки

Характеристики исследований

• Общее число пациентов с ДПНБ, включенных в исследования, составило 1732. Из 1732 пациентов 1057, 534 и 141 получали мирогабалин, плацебо и прегабалин соответственно.
• Эффективность мирогабалина и прегабалина сравнивали только в двух исследованиях. Доза прегабалина в обоих исследованиях составляла 300 мг/сут.

Качество исследования

• Согласно результатам оценки, качество включенных исследований было от среднего до высокого.

Влияние вмешательства на конечную точку

• У пациентов, получавших мирогабалин, отмечали значительное снижение интенсивности боли по шкале ADPS по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение семи недель и прегабалин на третьей, четвертой и пятой неделе.
• В группе мирогабалина доля пациентов со снижением интенсивности боли по шкале ADPS на ≥ 30 % и ≥ 50 % была значительно выше по сравнению с группой плацебо и прегабалина.
• Терапия мирогабалином была статистически значимо связана с большим количеством нежелательных явлений по сравнению с группой плацебо. Тем не менее профиль безопасности мирогабалина был сопоставим с профилем безопасности прегабалина.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о большей эффективности применения мирогабалина в лечении пациентов с ДПНБ по сравнению с плацебо и прегабалином. У пациентов, которые получали мирогабалин в течение семи недель терапии, наблюдалось значительное снижение интенсивности боли по шкале ADPS. Однако профиль безопасности мирогабалина был сопоставим с профилем безопасности препаратов контрольной группы. 

Оптимальной дозой мирогабалина является доза, которая характеризуется низкой частотой развития нежелательных явлений и оказывает эффективное терапевтическое действие. Для определения эффективной дозы прегабалина необходимо проведение регрессионного метаанализа. В настоящем исследовании регрессионный метаанализ не проводили из-за ограниченного числа включенных исследований. Однако было выявлено, что мирогабалин в дозе 300 мг/сут обладает максимальной терапевтической эффективностью и характеризуется частотой развития нежелательных явлений, сопоставимой с более низкими дозами. Полученные данные обладают клинической значимостью для разработки безопасного и эффективного метода лечения пациентов с ДПНБ. Данная терапия может эффективно применяться у пациентов разных популяций. 

Результаты настоящего исследования согласуются с результатами предыдущих исследований. Vinik и соавт. выявили значительное снижение интенсивности боли у пациентов с ДПНБ, получавших мирогабалин в дозе 5–30 мг/сут. Baba и соавт. отметили аналогичное снижение интенсивности боли у пациентов с ДПНБ, получавших мирогабалин в дозе 20–30 мг/сут, при благоприятном профиле безопасности и хорошей переносимости данного препарата. Tetsunaga и соавт. сообщили о замене прегабалина мирогабалином при лечении пациентов с ДПНБ в связи с его более высокой эффективностью и низкой частотой развития побочных эффектов. 

Это первое исследование, в котором сравнивали эффективность мирогабалина и плацебо или прегабалина при помощи метаанализа высокого уровня качества. Однако для подтверждения долгосрочной эффективности и безопасности применения мирогабалина в лечении пациентов с ДПНБ необходимо проведение дополнительных клинических исследований с более длительным периодом последующего наблюдения. Исследования эффективности мирогабалина следует проводить в разных странах с включением пациентов, принадлежащих к разным этническим группам.