Число пациентов, которым требуются стоматологические процедуры при приеме пероральных антикоагулянтов прямого действия (ППОАК), за последние годы заметно увеличилось [1].

Частота кровотечений при экстракции зубов без прерывания курса ППОАК зависит от многих факторов, подчеркивают авторы, поэтому следует проявлять большую осторожность при сравнении результатов различных исследований. При отсутствии информации о сопутствующих заболеваниях, терапии ППОАК и сроках экстракции нельзя недооценивать риск опасных и даже вводящих в заблуждение выводов.

Прямые пероральные антикоагулянты у пациентов, нуждающихся в удалении зубов: управление риском кровотечения

Число пациентов, которым требуются стоматологические процедуры при приеме пероральных антикоагулянтов прямого действия (ППОАК), за последние годы заметно увеличилось [1]. Надлежащее стоматологическое лечение таких пациентов является спорным, в том числе из-за недостатка данных о кровотечениях во время и после процедур [2–6]. Междисциплинарный предоперационный подход, используемый для основных процедур, не всегда применим в стоматологии, особенно в частной практике [7, 8]. Поэтому как предотвратить одновременно чрезмерное кровотечение и тромбоэмболические эпизоды, пока не ясно [9].

В отсутствие рандомизированных клинических испытаний для разработки руководств, основанных на доказательствах [7], несколько организаций выпустили собственные руководящие документы [10–13]. Большинство из них выступают за то, чтобы не прерывать терапию при незначительных инвазивных процедурах, включая экстракцию зубов. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по нарушениям сердечного ритма (EHRA) по лечению ППОАК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) следует продолжить терапию для экстракции до трех зубов за один сеанс, проводимый во время минимальной концентрации ППОАК [14]. К сожалению, определение этого времени непросто и зависит от многих параметров. Наиболее часто используемые ППОАК – это дабигатран, прямой ингибитор тромбина, объем выведения которого через почки составляет 80–85%, апериод полувыведения – 12–17 часов [15, 16], а также ингибиторы фактора Ха –ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, которые выводятся почками на 25–35% спериодом полувыведения 5–9, 8–15 и 10–14 часов соответственно [17–24]. Предложения по времени проведения экстракции варьируют от минимум 4 часов до 10 часов после приема ППОАК [25] в зависимости от ППОАК и графика приема. Ситуация осложняется отсутствием надежных лабораторных тестов насвертывающие функции и эффективных антидотов, за исключением прямых ингибиторов тромбина [26, 27].

Обычно рекомендуется оценка состояния здоровья пациента [28, 29]. На самом деле проблемы с коагуляцией – не единственный фактор риска кровотечения для пациентов на фоне приема ППОАК. Сердечно-сосудистые патологии, требующие применения ППОАК, часто связаны, особенно у пожилых пациентов с диабетом[30, 31], заболеваниями печени [32–34] и почечной недостаточностью [35–37]. Эти сопутствующие заболевания препятствуют заживлению ран, способствуют периоперационному кровотечению и могут изменять скорость выведения ППОАК.

Своим опытом на эту тему решили поделиться итальянские специалисты по челюстно-лицевой хирургии из Туринского университета [41]. Будучи клинической базой стоматологической школы, их госпиталь регулярно сталкивается с экстракцией зубов у пациентов, принимающих ППОАК, с хотя бы одной сопутствующей патологией. Большинству этих больных требуется удаление смежных зубов перед установкой имплантата, или для устранения инфекционных очагов перед серьезной операцией, или для предотвращения эндокардита и инфекций сердечного клапана. Удаление двух или трех смежных зубов соответствует рекомендациям EHRA, однако при поражении премоляров и коренных зубов остается обширная хирургическая рана, которая медленно заживает.

Основываясь на своем клиническом опыте, итальянские медики предположили, что наибольший риск кровотечения может возникать из-за неудачного сочетанияфакторов риска, связанных с пациентом, с методами удаления зубов. Их план состоял в том, чтобы оценить и сравнить риск кровотечения у пациентов с сопутствующими заболеваниями и без них, а также изучить его взаимосвязь с рядом демографических, клинических и стоматологических факторов риска. В ходе когортного исследования целью авторов было найти ответ на следующие клинические вопросы:

1. Увеличивает ли наличие диабета, заболеваний печени и почечной недостаточности частоту чрезмерного кровотечения во время и после экстракции зубов?

2. Какие другие характеристики пациента (сопутствующие заболевания, пожилой возраст, терапия ППОАК) могут способствовать кровотечению?

3. Представляет ли удаление смежных зубов повышенный риск?

4. Какие факторы следует учитывать при составлении плана экстракции?

Дизайн исследования

Для достижения цели исследования авторы разработали и провели ретроспективное когортное исследование с участием 100 пациентов, принимавших ППОАК. Выборка для исследования была получена путем ретроспективного поиска в период с 1 ноября 2017 года по ноябрь 2015 года или по всем подходящим субъектам, направленным в отделение челюстно-лицевой хирургии частными кардиологами и терапевтами.

Пациенты должны были соответствовать нескольким критериям включения. Принципиальным был сеанс экстракции в соответствии с рекомендациями EHRA [14], то есть продолжение терапии, и максимум три экстракции за сеанс, проводимые при низкой концентрации ППОАК в крови. Политика клиники заключалась в том, чтобы выполнять экстракцию только в том случае, если с момента последнего приема ППОАК прошло не менее 4 часов.

Другими критериями включения были: 

• экстракция зубов из-за переломов корня или коронки, не подлежащего восстановлению кариеса, остаточных корней или пародонтальных и/или эндодонтических аномалий

• записи с полной информацией о терапии ППОАК, включая суточную дозировку и график приема

• информация о наличии и типе сопутствующих заболеваний (диабет, заболевания печени и почечная недостаточность)

• информация о лекарствах, принимаемых для борьбы с заболеванием, а для пациентов с почечной недостаточностью – еще и клиренс креатина (КК) > 50 мл/мин

• завершенное 7-дневное наблюдение после экстракции.

Не были установлены критерии исключения, связанные с возрастом, полом, сопутствующей патологией, степенью тяжести сопутствующей патологии (за исключением КК) или сердечно-сосудистой патологией (включая госпитализацию), показаниями для ППОАК или типом ППОАК.

Полученные результаты

Число пациентов с известными сопутствующими заболеваниями составило 64. Все они находились под медицинским наблюдением на предмет коморбидности:  32 (50%) страдали диабетом, 20 (31%) заболеваниями печени и 12 (19%) различной степенью почечной недостаточности. Восемь (12%) были госпитализированы по поводу сопутствующей патологии или сердечно-сосудистой патологии. Ни один из 36 пациентов без сопутствующих заболеваний не был госпитализирован.

Среди 64 пациентов с сопутствующими заболеваниями 23 (36%) пациента прошли сеансы с экстракцией 2 или 3 смежных зубов: 17 пар, 13/17 (76%) из которых включают многокорневые зубы, и 6 троек, 5/6 (83%) из которых включают многокорневые зубы; 41 (64%) пациенту были проведены сеансы экстракции одиночных или несмежных зубов.

В целом у пациентов с сопутствующими заболеваниями было удалено 72 зуба: 13 (18%) резцов или клыков, 51 (71%) премоляр и 8 (11%) моляров.

Среди 36 пациентов без сопутствующих заболеваний у 8 (22%) были сеансы экстракции пар, 6/8 (75%) из которых с участием многокорневых зубов, а у 9 (47%) были сеансы с экстракцией трех зубов, 6/9 (67%), в том числе с многокорневыми зубами. Девятнадцати пациентам были удалены отдельные или несмежные зубы. Всего было удалено 66 зубов: 30 (45%) резцов или клыков, 20 (30%) премоляров и 16 (24%) коренных зубов.

Зафиксированные кровотечения

Периоперационные кровотечения, которые возникают во время экстракции, были разделены на послеоперационные кровотечения, возникшие в первые часы после вмешательства, и отсроченные кровотечения, возникшие в течение 7 дней послеоперационного наблюдения.

У 36 пациентов без сопутствующих заболеваний кровотечений не было. И наоборот, среди 64 пациентов с сопутствующими заболеваниями было одно умеренное послеоперационное кровотечение и 3 легких отсроченных кровотечения. Общая частота кровотечений составляла 0/36 (0%, 95% ДИ 0–8) для пациентов без сопутствующей патологии и 4/64 (6,25%, 95% ДИ 2,5–15) для пациентов с сопутствующей патологией (p = 0,29).

Эпизод умеренного кровотечения произошел примерно через 1 час после удаления тройки премоляров, премоляров и моляров у пациента среднего возраста с диабетом. Экстракцию проводили примерно через 6 часов после утреннего приема ривароксабана, короткое время жизни которого, как предполагалось, требовало низкой концентрации уже через 4–5 часов. Несмотря на это, кровотечение не удалось остановить компрессией марлевыми тампонами, поэтому авторы выполнили хирургическую ревизию, наложив дополнительные швы и проведя обертывания транексамовой кислотой альвеолярных впадин. Кардиолог пациента разрешил приостановить терапию препаратом на вечер и следующее утро, когда кровотечение прекратилось.

Три легких эпизода отсроченного кровотечения произошли в первый день после экстракции в то время, когда пациенты приняли одну или две дозы ППОАК. Ни одному пациенту не потребовались повторные сеансы после 7-го дня или госпитализация из-за длительного кровотечения.

Нет статистических различий в распределении каких-либо демографических и клинических переменных (возраст, пол, показания для ППОАК, вид ППОАК). Вместо этого удаление пар и троек многокорневых зубов определяется как значительный риск кровотечения: 100% в группе с кровотечением против 23% в группе без кровотечения (p = 0,004).

Анализ полученных данных

Отсутствие научно обоснованных руководств для пациентов на ППОАК оставляет множество сомнений в стоматологическом сообществе относительно самых безопасных процедур, которым необходимо следовать при выполнении экстракции(даже простой) у этих пациентов. Тем более что у пациента, помимо вызванной терапией сниженной свертывающей способности крови, есть еще диабет, заболевания печени или почечная недостаточность. Несмотря на то что эти сопутствующие заболевания присутствуют у значительной части пациентов, принимающих ППОАК, на самом деле они не упоминаются в большинстве практических рекомендаций, выпущенных различными ассоциациями, включая рекомендации EHRA.

Документ EHRA рекомендует не прерывать прием пероральных антикоагулянтов при потребности до трех экстракций за один сеанс, само вмешательство следует выполнять во время снижения концентрации ППОАК в крови. В идеале, чтобы соответствовать этому последнему требованию, экстракцию следует проводить как можно дальше от последнего поступления ППОАК в организм и как можно ближе к приему следующей дозы. Однако несколько практических факторов (неизвестная скорость выведения определенных лекарств разными пациентами, графики приема и соблюдение требований врача и пациента) затрудняют соблюдение этого идеального времени. Авторы рассматриваемого исследования ориентировались на срок не менее 4 часов после последнего приема ППОАК перед выполнением экстракции. Трудно определить, действительно ли это время может гарантировать приемлемую низкую концентрацию в зависимости от многих переменных, большинство из которых неизвестно стоматологу и пациенту. В любом случае этот выбор привел к удовлетворительному результату с 1/100 послеоперационными кровотечениями и 3/100 отсроченными кровотечениями: в целом частота кровотечений составила 4/100. Важным результатом исследования было то, что кровотечение беспокоилотолько пациентов с сопутствующей патологией и удалением смежных многокорневых зубов.

Частота кровотечений при экстракции зубов без прерывания курса ППОАК зависит от многих факторов, подчеркивают авторы, поэтому следует проявлять большую осторожность при сравнении результатов различных исследований. При отсутствии информации о сопутствующих заболеваниях, терапии ППОАК и сроках экстракции нельзя недооценивать риск опасных и даже вводящих в заблуждение выводов.

Так, Mauprivez et al. [25] сообщили о послеоперационном кровотечении у 5 из 31 пациента (16,1%; 95% ДИ, 3,2–29,1), в основном у тех, кто подвергся экстракции менее чем через 3 часа после приема ППОАК, который, таким образом, все еще присутствовал в высокой концентрации в кровотоке. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что пациенты, принимающие ППОАК, должны подождать не менее 4–6 часов после последней дозы перед вмешательством.

Отсутствие кровотечений у 36 пациентов без сопутствующих заболеваний согласуется с данными Miranda et al. [38], которые сообщили об отсутствии кровотечений у 12 (0%) пациентов, перенесших многократное удаление зубов. Эта группа специалистов следовала рекомендациям EHRA для пациентов, принимающих ППОАК, но исключила пациентов с заболеваниями печени или тяжелой почечной недостаточностью. Отсутствие кровотечения у пациентов, подвергшихся удалению одиночных зубов, контрастирует с высокой частотой кровотечений (7/38, 18%), по данным Caliskan M. et al. [39], для аналогичных экстракций; однако они не предоставили информации о промежутке времени между приемом лекарств и удалением зуба. Точно так же сравнение общей частоты кровотечений 4/100 (4%) с данными, о которых сообщают Yagyuu et al. [40] (4/41, 9,7%), затруднено из-за отсутствия информации о количестве удалений за сеанс, доле пациентов с сопутствующими заболеваниями и сроках экстракций.

Литература:

1. Tran H., Joseph J., Young L. et al. New oral anticoagulants: a practical guide on prescription, laboratory testing and peri-procedural/bleeding management // Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. Intern Med J. 44:525, 2014.

2. Costantinides F., Rizzo R., Pascazio L. et al. Managing patients taking novel oral anticoagulants (NOAs) in dentistry: a discussion paper on clinical implications // BMC Oral Health. 16:5, 2016.

3. Curtin C., Hayes J.M., Hayes J. Dental implications of new oral anticoagulants for atrial fibrillation // Dent Update. 41:526, 2014.

4. Davis C., Robertson C., Shivakumar S. et al. Implications of Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, for oral surgery practice // J Can Dent Assoc. 79:74, 2013.

5. Firriolo F.J., Hupp W.S. Beyond warfarin: the new generation of oral anticoagulants and their implications for the management of dental patients // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 113:431, 2012.

6. Little J.W. New oral anticoagulants: will they replace warfarin? // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol .113:575, 2012.

7. Johnston S. An evidence summary of the management of patients taking direct oral anticoagulants (DOACs) undergoing dental surgery // Int J Oral Maxillofac Surg. 45:618, 2016.

8. Elad S., Marshall J., Meyerowitz C. et al. Novel anticoagulants: general overview and practical considerations for dental practitioners // Oral Dis. 22:23, 2016.

9. Thean D., Alberghini M. Anticoagulant therapy and its impact on dental patients: a review // Aust Dent J. 61:149, 2016.

10. Breik O., Cheng A., Sambrook P. et al. Protocol in managing oral surgical patients taking dabigatran // Aust Dent J. 59:296, 2014.

11. van Diermen D.E., van der Waal I., Hoogstraten J. Management recommendations for invasive dental treatment in patients using oral antithrombotic medication, including novel oral anticoagulants // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 116:709, 2013.

12. Muñoz-Corcuera M., Ramírez-Martínez-Acitores L., López-Pintor R.M. et al.Dabigatran: A new oral anticoagulant. Guidelines to follow in oral surgery procedures. A systematic review of the literature // Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 21:e679, 2016.

13. Kerr R., Ogden G., Sime G. Anticoagulant guidelines // Br Dent J. 214:430, 2013.

14. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation // Europace.17:1467, 2015.

15. Healey J.S., Eikelboom J., Douketis J. et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic episodes with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trial // Circulation. 126:343, 2012.

16. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 361:1139, 2009.

17. Turpie A.G.G., Lassen M.R., Davidson B.L. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial // Lancet. 373:1673, 2009.

18. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation // N Engl J Med. 365:883, 2011.

19. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., Diener H.C. et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 364:806, 2011.

20. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 365:981, 2011.

21. Lassen M.R., Gallus A., Raskob G.E. et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement // N Engl J Med. 363:2487, 2010.

22. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis of randomised trials // Lancet. 383:955, 2014.

23. De Caterina R., Renda G., Carnicelli A.P. et al. Valvular heart disease patients on edoxaban or warfarin in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial // J Am Coll Cardiol.69:1372, 2017.

24. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 369:2093, 2013.

25. Mauprivez C., Khonsari R.H., Razouk O. et al. Management of dental extraction in patients undergoing anticoagulant oral direct treatment: a pilot study // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 122:e146, 2016.

26. Huisman M.V., Fanikos J. Idarucizumab and factor Xa reversal agents: role in hospital guidelines and protocols // Am J Emerg Med. 34:46, 2016.

27. Morotti A., Goldstein J.N. New oral anticoagulants and their reversal agents // Curr Treat Options Neurol. 18:47, 2016.

28. Fakhri H.R., Janket S.J., Jackson E.A. et al. Tutorial in oral antithrombotic therapy: biology and dental implications // Med Oral Patol Oral Cir Bucal., 18:e461, 2013.

29. Dubois V., Dincq A.S., Douxfils J. et al. Perioperative management of patients on direct oral anticoagulants // Thromb J. 15:14, 2017.

30. Mozzati M., Gallesio G., di Romana S. et al. Efficacy of plasma-rich growth factor in the healing of postextraction sockets in patients affected by insulin-dependent diabetes mellitus // J Oral Maxillofac Surg. 72:456, 2014.

31. Cocero N., Mozzati M., Ambrogio et al. Bleeding rate during oral surgery of oral anticoagulant therapy patients with associated systemic pathologic entities: a prospective study of more than 500 extractions // J Oral Maxillofac Surg.72:858, 2014.

32. Cocero N., Bezzi M., Martini S. et al. Oral surgical treatment of patients with chronic liver disease: assessment of bleeding and its relationship with thrombocytopenia and blood coagulation parameters // J Oral Maxillofac Surg.75:28-34, 2017.

33. Lisman T., Leebeek F.W.G. Hemostatic alterations in liver disease: a review on pathophysiology, clinical consequences, and treatment // Dig Surg. 24:250, 2007.

34. Peck-Radosavljevic M. Thrombocytopenia in chronic liver disease // Liver Int.37:778, 2017.

35. Stevens P.E., Levin A., Kidney Disease. Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members: Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline // Ann Intern Med.158:825, 2013.

36. Olesen J.B., Lip G.Y.H., Kamper A.L. et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease // N Engl J Med. 367:625, 2012.

37. Nelson S.E., Shroff G.R., Li S. et al. Impact of chronic kidney disease on risk of incident atrial fibrillation and subsequent survival in Medicare patients // J Am Heart Assoc. 1:e002097, 2012.

38. Miranda M., Martinez L.S., Franco R. et al. Differences between warfarin and new oral anticoagulants in dental clinical practice // Oral Implantol (Rome). 9:151, 2016.

39. Caliskan M., Tükel H.C., Benlidayi M.E. et al. Is it necessary to alter anticoagulation therapy for tooth extraction in patients taking direct oral anticoagulants? // Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 22:e767, 2017.

40. Yagyuu T., Kawakami M., Ueyama Y. et al. Risks of postextraction bleeding after receiving direct oral anticoagulants or warfarin: a retrospective cohort study // BMJ Open. 7:e015952, 2017.

41. Cocero N., Basso M., Grosso S., Carossa S. Direct Oral Anticoagulants and Medical Comorbidities in Patients Needing Dental Extractions: Management of the Risk of Bleeding // Dentoalveolar Surgery, volume 77, issue 3, p463-470, march 01, 2019. DOI:10.1016/j.joms.2018.09.024.