Категории
Сменить пароль!
Сброс пароля!
Хорошо известно, что гипоксия стабилизирует фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), и инициирует каскад ангиогенной сигнализации.
Остеоартрит наиболее распространен у людей среднего возраста, в котором происходят дегенеративные изменения суставов и подлежащей костной ткани. Хондромодулин представляет собой образующийся в организме белок с существенным количеством антиангиогенных факторов, присутствующий в избытке в хряще. В данном исследовании для ChM-1 был продемонстрирован новый механизм предотвращения трансляции HIF-2α в ядре и его связывания с промоутерами для маркеров гипертрофии.
Хорошо известно, что гипоксия стабилизирует фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), и инициирует каскад ангиогенной сигнализации. Однако в условиях гипоксии хрящ может оставаться аваскулярным. Состояние аваскулярности нарушается при разрушении хряща вследствие остеоартрита (ОА).
Данное исследование проведено с целью изучения роли хондромодулина-1 (ChM-1), эндогенного антиангиогенного белка в составе хряща, в созревании хондроцитов и прогрессировании ОА, а также для оценки молекулярных механизмов функциональной активности ChM-1 с особым вниманием к сигнальному пути HIF-2α.
Проведена оценка ангиогенных маркеров в остеоартритических хрящах на разных этапах дифференциации хондроцитов. Хондроциты, трансфицированные лентивирусом ChM-1 или миРНК, были инкубированы с фактором некроза опухоли (ФНО-α) с целью изучения роли ChM-1 в гипертрофических изменениях хондроцитов.
Проведено in vivo исследование с использованием модели хирургически индуцированного ОА у крыс, в ходе которого выполнялась внутрисуставная инъекция ChM-1 лентивируса (LV-ChM-1) или контрольного имитируемого лентивируса (LV-GFP). Также изучалась транскрипционная активность HIF-2α методом иммунопреципитации хроматина (ИПХ) с целью определения механизмов действия ChM-1.
В хрящах с выраженным остеоартритическим повреждением уровень большинства ангиогенных факторов возрастал, тогда как уровень антиангиогенных факторов, включая ChM-1, наоборот, снижался.
Определена достоверная связь между уровнем экспрессии ChM-1 и дифференциацией хондроцитов, а также хондрогенезом in vitro. Избыточная экспрессия ChM-1 защищала хондроциты от ФНО-α-индуцированной гипертрофии, а внутрисуставная инъекция LV-ChM-1 тормозила прогрессирование ОА. ChM-1 замедлял ядерную транслокацию HIF-2α в ранние сроки и снижал транскрипционную активность HIF-2α в отношении коллагена типа Х α1 (COL10A1), фактора роста эндотелия сосудов А (VEGFA) и матричной металлопептидазы-13 (MMP-13).
ChM-1 поддерживает гомеостаз суставных хрящей путем ингибирования катаболизма, индуцируемого HIF-2α, а регуляция уровня ChM-1 в хрящевой ткани может оказаться перспективной стратегией лечения ОА.
Osteoarthritis Cartilage
Chondromodulin-1 ameliorates osteoarthritis progression by inhibiting HIF-2α activity
X. Zhange и соавт.
Комментарии (0)