Комбинированную терапию следует рассматривать в качестве варианта терапии второй линии пациентов с онихомикозом, имеющих неблагоприятные прогностические факторы или не отвечающих на монотерапию.

В клинической практике онихомикоз (ОМ) — это наиболее распространенное заболевание ногтей, вызываемое такими представителями грибковой микрофлоры, как дрожжевые грибы, недерматофиты и дерматофиты. Клинически ОМ характеризуется подногтевым гиперкератозом, онихолизисом и утолщением ногтевой пластинки. Это приводит к существенным психосоциальным, эстетическим и физическим последствиям. Клиническое значение этого заболевания выходит за рамки косметических проблем, часто приводя к боли, проблемам при ходьбе, выполнении повседневных задач и оказывая негативное влияние на общее качество жизни.

В настоящее время Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA США) одобрило лекарственные формы тербинафина, гризеофульвина и итраконазола для приема внутрь, а также лекарственные формы циклопирокса, таваборола и эфинаконазола для наружного применения, для лечения ОМ. При лечении этого заболевания часто применяют флуконазол для приема внутрь вне зарегистрированных показаний. Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, включавшего данные 26 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) системной монотерапии ОМ ногтей на ногах, отношения шансов (ОШ) достижения микологического излечения при применении всех исследуемых препаратов в качестве монотерапии статистически значимо превышали таковые при применении плацебо.

При лечении ОМ, которое сопряжено с трудностями, учитывают индивидуальные факторы, такие как инфицирующие микроорганизмы, сопутствующие заболевания, степень тяжести заболевания, а также принимают в расчет стоимость, лекарственное взаимодействие и потенциальные нежелательные явления лекарственных препаратов. Монотерапия ОМ имеет определенные недостатки, в том числе риск потенциальной резистентности к противогрибковому препарату и сложность достижения достаточно высоких концентраций биологически активной формы действующего вещества в пораженных ногтях, особенно при ОМ тяжелой степени. Согласно результатам слепого пятилетнего исследования с участием пациентов, достигших микологически подтвержденного излечения через 12 месяцев после монотерапии итраконазолом или тербинафином, принимаемыми внутрь, у 23 и 53 % участников соответственно наблюдался микологически подтвержденный рецидив или повторное инфицирование.

Следовательно, существует потребность в проведении исследований с увеличенным периодом последующего наблюдения для мониторинга рецидивов после полного излечения. Это позволить усовершенствовать схемы лечения и профилактики рецидивов. Изучаются варианты комбинированной терапии с применением медицинских приборов, препаратов для наружного применения и приема внутрь, особенно в тех случаях, когда ожидается недостаточный ответ на монотерапию, поражение ногтей составляет > 50–60 % или поражены > 3 ногтя. Одновременная комбинированная терапия рекомендуется пациентам с более высоким риском неудачи лечения, например, с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет.

С другой стороны, последовательная терапия рекомендуется пациентам с недостаточным ответом на первоначальную терапию. Обоснование комбинированной терапии заключается в потенциальном синергизме противомикробных препаратов, более широком спектре противогрибковых средств с повышенной фунгицидной активностью, снижении резистентности и улучшении клинических исходов, особенно при использовании препаратов, имеющих различные механизмы действия или пути введения.

 

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комбинированная терапия стала объектом пристального внимания благодаря ее потенциальному синергическому действию и возможности предупредить резистентность к противогрибковым препаратам. Однако ее тщательное исследование не было проведено. Исследований комбинированной противогрибковой терапии ОМ недостаточно, а последние доступные обзоры охватывают период с 1999 по 2006 год. Поэтому было проведено данное исследование.

 

ЦЕЛЬ

Целью этого систематического обзора была оценка клинических исследований эффективности комбинированной терапии ОМ по сравнению с монотерапией ОМ, чтобы получить представление о клиническом ведении этого заболевания.

Поиск литературы

Поиск статей, посвященных комбинированной терапии ОМ, был проведен в базах данных Web of Science, Scopus и PubMed. В качестве поисковых терминов использовали следующие термины: «лечение онихомикоза», «терапия онихомикоза» и «комбинированная терапия онихомикоза».

 

Критерии включения

В этот систематический обзор были включены исследования, отвечающие следующим критериям:

• все статьи с результатами исследований на английском языке, опубликованные в рецензируемых журналах;
• клинические исследования и РКИ с участием пациентов или здоровых добровольцев без определенных ограничений по срокам;
• исследования комбинированной терапии ОМ в сравнении с монотерапией ОМ;
• перед началом терапии необходимо было получить микологическое обоснование на основании результата микроскопии, посева или другой валидированной стратегии лабораторного исследования.

 

Критерии исключения

• Из анализа были исключены исследования схем монотерапии, доклинические исследования, нерандомизированные исследования, статьи с результатами исследований не на английском языке, а также дублирующиеся статьи.
• Кроме того, были исключены исследования, в рамках которых изучали другие диагнозы помимо ОМ (например, опоясывающий лишай стоп), не были включены контрольные группы монотерапии или лекарственные препараты контрольной группы отличались от обоих препаратов в группе комбинированной терапии.

 

Отбор исследований и извлечение данных

Два автора независимо друг от друга оценивали статьи путем скрининга аннотаций. Далее оба автора индивидуально изучили полнотекстовые статьи, чтобы определить их соответствие критериям включения, и извлекли соответствующие данные из квалификационных исследований. Извлеченная информация по каждому исследованию включала такие результаты, как нежелательные явления, частота успеха лечения, протокол лечения и количество участников. Любые недоступные данные были обозначены как «Н/Д».

 

Данные и статистический анализ

Н/Д

 

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Н/Д

 

Конечные точки исследования

• В качестве конечных точек оценивали частоту успеха лечения (частота микологического, полного и клинического излечения) и нежелательные явления.

Результаты

Характеристики исследования и участников

• В ходе первоначального поиска было выявлено всего 726 исследований. После проверки на соответствие критериям включения для окончательной оценки были отобраны 30 исследований. Всего в эти исследования был включен 2531 участник.
• В целом в 15 исследованиях изучали только медикаментозную терапию, при этом среднее количество участников в них составило 139,1, а средняя продолжительность лечения — 31,0 недели.
• В другой половине исследований изучали немедикаментозные вмешательства (такие как лазерная терапия, фотодинамическая терапия, хирургическая обработка) в сочетании с медикаментозной терапией.
• Тербинафин (8/15, 53,3 %) и аморолфин (6/15, 40,0 %) часто изучали в лекарственных формах как для приема внутрь, так и для наружного применения.
• В большинстве исследований (11/15, 73,3 %) изучали комбинацию препаратов для приема внутрь и для наружного применения, при этом самыми распространенными комбинациями были тербинафин для приема внутрь и аморолфин для наружного применения (4/11, 36,4 %), а также тербинафин для приема внутрь и циклопирокс для наружного применения (3/11, 27,3 %). В более половины этих исследований (7/11, 63,6 %) препараты для наружного применения применяли в течение более длительного периода времени, чем препараты для приема внутрь. Основными конечными точками были частота микологического излечения (n = 13, 86,7 %), частота полного излечения (n = 10, 66,7 %) и частота клинического излечения (n = 6, 40,0 %), при этом в пяти исследованиях (33,3 %) были документально подтверждены все три конечные точки.
• В целом в 15 исследованиях изучали медикаментозную терапию в сочетании с другими процедурами, при этом среднее число участников составило 114,2, а средняя продолжительность лечения — 21,4 недели.
• Преобладающей процедурой была лазерная терапия, часто в сочетании с препаратами для наружного применения.
• Преобладающей комбинацией была лазерная терапия + аморолфин для наружного применения (3/15, 20 %), а наиболее часто используемыми препаратами были аморолфин для наружного применения (3/15, 20 %) и тербинафин для приема внутрь (4/15, 26,7 %). Оценки обычно включали частоту микологического излечения в 11 исследованиях (73,3 %), частоту клинического излечения в семи исследованиях (46,7 %) и частоту полного излечения в двух исследованиях (13,3 %), при этом только в одном исследовании (6,7 %) сообщали частоту по всем трем типам излечения.

 

Качество исследований

Семь исследований, посвященных медикаментозной терапии, имели противоречивые результаты, свидетельствовавшие об одинаковом качестве во всех исследованиях.

 

Влияние вмешательства на конечную точку

• В 60 % (9/15) исследований в группах комбинированной терапии (с использованием препаратов как для приема внутрь, так и для наружного применения) был отмечен статистически значимый клинический эффект по сравнению с группами монотерапии. Согласно результатам исследований терапии тербинафином для приема внутрь и аморолфином для наружного применения, в группах комбинированной терапии наблюдались значительно лучшие показатели микологического излечения через три месяца (94,2 % по сравнению с 59,7 %), показатели полного излечения (72,3 % по сравнению с 37,5 %; 95 % доверительный интервал (ДИ): 57,4–84,4 по сравнению с 23,9–52,6); (59,2 % по сравнению с 45,0 %) и показатели клинического излечения (74 % по сравнению с 42 %; 95 % ДИ: 60–86 по сравнению с 28–57) через восемнадцать месяцев по сравнению с группами монотерапии тербинафином для приема внутрь.
• В исследованиях комбинированной терапии гризеофульвином для приема внутрь с тиоконазолом или бифоназолом для наружного применения было отмечено выраженное повышение частоты полного излечения через двенадцать месяцев (69 % по сравнению с 41 %). Более того, по сравнению с монотерапией гризеофульвином для приема внутрь, при применении этой комбинации наблюдалась более высокая частота микологического излечения (93 % по сравнению с 66 %) и меньшая частота рецидивов (7 % по сравнению с 20 %) через четыре месяца.
• С другой стороны, при применении комбинации препаратов для наружного применения (бифоназол и препарат мочевины) была выявлена более высокая частота полного (50,7 % по сравнению с 40,9 %) и микологического (61,5 % по сравнению с 49,1 %) излечения через три месяца по сравнению с монотерапией препаратом мочевины, хотя эта разница не сохранялась через шесть месяцев.
• При применении комбинации флуконазола и препарата мочевины для наружного применения через шесть месяцев наблюдалась более высокая частота микологического излечения (82,8 % по сравнению с 62,6 %) и клинического улучшения (77,1 % по сравнению с 68,0 %), чем при монотерапии флуконазолом, хотя значения p не сообщались.
• Противоречивые результаты были получены в исследованиях комбинированной терапии итраконазолом для приема внутрь и аморолфином для наружного применения по сравнению с монотерапией итраконазолом. В одном исследовании была зафиксирована значительно более высокая частота микологического (≥ 90 % по сравнению с < 69 %) и полного излечения (83,7–93,9 % по сравнению с 68,8 %) через 24 недели, тогда как в другом исследовании не было выявлено статистически значимых различий через три месяца.
• В случае комбинированной терапии тербинафином для приема внутрь и циклопироксом для наружного применения по сравнению с монотерапией тербинафином для приема внутрь в одном исследовании наблюдалась более высокая частота микологического излечения (88,2 % по сравнению с 64,7 %) и частота улучшения или излечения целевого ногтя на ноге (82,4 % по сравнению с 58,8 %) через девять месяцев, при этом в других исследованиях не было зарегистрировано существенных различий через девять месяцев или 48 недель.
• В исследовании, посвященном терапии препаратами для приема внутрь (итраконазолом и тербинафином), была отмечена более высокая частота микологического (66,7 % по сравнению с 46,3 %), полного излечения (48,1 % по сравнению с 30,5 %) и эффективного лечения (60,5 % по сравнению с 43,2 %) через 72 недели по сравнению с монотерапией тербинафином для приема внутрь, при этом в другом исследовании не было выявлено статистически значимых различий в частоте рецидивов через 48 недель. При применении комбинации итраконазола или гризеофульвина для приема внутрь с изоконазолом или препаратом мочевины для наружного применения не наблюдалось существенной клинической пользы по сравнению с монотерапией.
• Среди семи исследований, посвященных медикаментозной терапии, в которых регистрировали нежелательные явления, в 57,1 % исследований частота развития нежелательных явлений в группах монотерапии была выше, чем в группах комбинированной терапии. Стоимость, представленная как стоимость терапии на одного вылеченного пациента или стоимость на частоту излечения, была ниже при применении комбинированной терапии по сравнению с монотерапией для комбинации тербинафина для приема внутрь и аморолфина для наружного применения по сравнению с тербинафином для приема внутрь, а также комбинации итраконазола для приема внутрь и аморолфина для наружного применения по сравнению с итраконазолом для приема внутрь.
• Существенная клиническая польза комбинации процедурной и медикаментозной терапии по сравнению с монотерапией была зарегистрирована почти во всех исследованиях (14/15, 93,3 %). В исследованиях комбинации лазерной терапии и терапии аморолфином для наружного применения была отмечена существенно более высокая частота микологического излечения через 24 недели (75 по сравнению с 20) и через три месяца (65 % по сравнению с 35 %) в группах комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии аморолфином для наружного применения и лазерной монотерапии соответственно.
• В другом исследовании сообщалось о сопоставимом повышении частоты микологического излечения через 24 недели (66,67–100 % по сравнению с 35,29–61,54 %) и снижении индекса тяжести онихомикоза (OSI) (2–8 по сравнению с 1–4). Однако эти существенные различия наблюдались только у пациентов с ОМ легкой и средней степени тяжести, без выраженных улучшений по любому показателю у пациентов с ОМ тяжелой степени, получавших комбинированную терапию.
• Комбинация лазерной терапии и терапии эфинаконазолом для наружного применения приводила к существенно большему улучшению клинического индекса оценки тяжести онихомикоза (SCIO) через 36, 48 и 52 недели по сравнению с монотерапией эфинаконазолом для наружного применения, без статистически значимого различия в частоте микологического излечения.
• При применении комбинации лазерной терапии и терапии тиоконазолом для наружного применения наблюдались более высокие показатели клинического излечения (55 %), удовлетворенности пациентов (60 %), отрицательных результатов теста с гидроксидом калия (80 %) и отрицательных результатов посева на грибы (70 %) по сравнению с лазерной монотерапией (30 %) или монотерапией тиоконазолом для наружного применения (25 %). Комбинация лазерной терапии и терапии луликоназолом для наружного применения обеспечивала более высокую частоту микологического излечения через три месяца после последнего сеанса терапии (69,6 % по сравнению с 57,4 %) и частоту клинического излечения через три месяца (69,6 % по сравнению с 50,9 %) и шесть месяцев (73,0 % по сравнению с 52,8 %), чем лазерная монотерапия.
• При применении комбинации лазерной терапии и терапии спреем нафтифина гидрохлорида для наружного применения было зарегистрировано существенное повышение частоты микологического (22,5 % по сравнению с 4,5 %) и клинического излечения (40,8 % по сравнению с 7,5 %) через 24 недели. Однако лазерная монотерапия также существенно превосходила по эффективности монотерапию препаратом для наружного применения с точки зрения частоты как микологического, так и клинического излечения.
• В исследованиях по оценке комбинации лазерной терапии и терапии итраконазолом для приема внутрь сообщалось о статистически значимо лучших показателях эффективности (включая излечение и значимую эффективность) через 8 недель (20 % по сравнению с 13 %) и 24 недели (21 % по сравнению с 11 %) по сравнению с лазерной монотерапией. Эта разница наблюдалась именно у пациентов с ОМ тяжелой степени, при этом значимых различий между группами у пациентов с ОМ легкой/средней степени тяжести не наблюдалось.
• В другом исследовании общая частота клинического излечения была значительно выше, а средний индекс OSI после лечения был существенно ниже в группе комбинации лазерной терапии и терапии итраконазолом для приема внутрь по сравнению с группой монотерапии итраконазолом для приема внутрь, однако показатели микологического ответа статистически значимо не различались.
• Кроме того, по сравнению с монотерапией тербинафином и лазерной монотерапией, комбинация лазерной терапии и терапии тербинафином для приема внутрь приводила к более высокой частоте микологического и клинического излечения через 4, 8, 12, 16 и 24 недели. В исследовании комбинации хирургической обработки и терапии тербинафином для приема внутрь по сравнению с монотерапией тербинафином было выявлено выраженное улучшение в частоте симптомов и оценках удовлетворенности терапией по валидированному опроснику исходов ОМ с субъективной оценкой пациентами.
• Кроме того, о значимом повышении частоты клинического излечения сообщалось в группе комбинации хирургической обработки и терапии тербинафином для приема внутрь (59,8 % по сравнению с 51,4 %), хотя различий в частоте микологического или полного излечения не наблюдалось. При комбинации хирургической обработки с терапией циклопироксом для наружного применения частота микологического излечения была статистически значимо выше, чем только при хирургической обработке (76,74 % по сравнению с 0 %).
• Комбинация обработки ногтевой пластины фрезером с терапией тербинафином для приема внутрь и наружного применения приводила к увеличению средней доли чистого ногтя через 16 недель (63,75 % по сравнению с 31,36 %) и 22 недели (59,38 % по сравнению с 23,81 %) по сравнению с монотерапией тербинафином для наружного применения. Однако при применении комбинации обработки ногтевой пластины фрезером и терапии тербинафином для наружного применения существенное увеличение средней доли чистого ногтя наблюдалось только через двадцать две недели (52,39 % по сравнению с 23,81 %). Статистически значимых различий между группами в частоте микологического излечения выявлено не было.
• По сравнению с монотерапией препаратом мочевины, при применении комбинации фотодинамической терапии метиламинолевулинатом и терапии препаратом мочевины для наружного применения не было выявлено существенных различий в частоте микологического или полного излечения.
• Нежелательные явления были зарегистрированы в 7 исследованиях. В почти половине (3/7, 42,9 %) исследований не наблюдалось различий между группами процедурного/медикаментозного и контрольного лечения. Следует отметить, что в 3 исследованиях (75 %) более серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в группах комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии. Ни в одном из исследований не была предоставлена информация о расходах.

Согласно результатам этого исследования, применение комбинированной терапии обеспечивало эффективное облегчение симптомов ОМ более чем в половине исследований с минимальным количеством зарегистрированных нежелательных явлений. Однако в общей сложности в семи исследованиях были зарегистрированы противоречивые результаты, а в тех случаях, когда была установлена большая эффективность монотерапии, позже ее значимость снижалась или наблюдалась только в группах более длительного лечения (например, терапия тербинафином для приема внутрь в течение 12 недель по сравнению с 6 неделями). Исследования комбинированной терапии, включающей только лекарственные препараты, имели относительно короткую продолжительность, в среднем 46,1 недели (стандартное отклонение (СО): 21,5; диапазон: 24–78,2 недели).

Напротив, в опорных РКИ терапии эфинаконазолом для наружного применения, итраконазолом для приема внутрь и тербинафином для приема внутрь период наблюдения был более продолжительным: 62,1 недели (СО: 28,7; диапазон: 40–104,3), 66,4 недели (СО: 55,8; диапазон: 19–252) и 69,0 недели (СО: 49,1; диапазон: 36–252) соответственно. В целом, исследования комбинированной терапии, включающей только лекарственные препараты, имели менее строгий дизайн, чем опорные исследования монотерапии, что требовало осторожной интерпретации их результатов. Семь исследований, основанных на медикаментозном вмешательстве, имели противоречивые результаты, при этом уровень их качества был сопоставим.

В двух исследованиях были представлены разные результаты относительно исходов терапии итраконазолом для приема внутрь и аморолфином для наружного применения. В первом исследовании с периодом наблюдения 5,5 месяца, проведенном в нескольких центрах, участвовал 131 пациент, а во втором исследовании, одноцентровом с периодом наблюдения 9 месяцев, приняли участие 90 пациентов. Более того, в трех исследованиях были получены противоречивые результаты относительно исходов комбинированной терапии тербинафином для приема внутрь и циклопироксом для наружного применения. Первое исследование, одноцентровое неслепое, включало 80 участников с периодом наблюдения 9 месяцев. Второе исследование, многоцентровое простое слепое, включало 73 участника с 11-месячным периодом наблюдения. Третье исследование, одноцентровое простое слепое, включало 96 пациентов с периодом наблюдения 8,3 месяца.

В двух исследованиях по оценке эффективности комбинированной терапии итраконазолом для приема внутрь и тербинафином для приема внутрь наблюдались противоречивые результаты. Первое исследование, в котором приняли участие 190 пациентов из нескольких центров, имело период наблюдения 16,6 месяца и простой слепой дизайн. Второе исследование, в котором приняли участие 106 пациентов из нескольких центров, имело простой слепой дизайн. В этих исследованиях с противоречивыми результатами, имевших сходные стандарты качества, не было получено четких доказательств большей эффективности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией, что подтверждает необходимость проведения обширных многоцентровых двойных слепых исследований с большей продолжительностью периода последующего наблюдения, которые позволят установить эффективность комбинированной терапии в лечении ОМ.

Результаты трех исследований, посвященные изучению только медикаментозного лечения и содержащие информацию о стоимости такого лечения, свидетельствуют, что комбинированная терапия была более рентабельной, чем монотерапия, с учетом как эффективности, так и продолжительности применения. Однако важно отметить, что этот вывод может быть неприменим к комбинированной терапии препаратами для приема внутрь и новыми препаратами для наружного применения. В результате изучения данных, извлеченных из базы данных ценообразования аптек Medicaid по национальной средней стоимости лекарственных препаратов за 2013–2018 годы, было установлено годовое снижение стоимости с поправкой на инфляцию на 3,4 % в случае тербинафина и на 18,2 % в случае дженерика итраконазола для приема внутрь.

Напротив, в случае таких оригинальных препаратов, как Керидин, Юблиа (Jublia) и Дифлюкан, наблюдался рост стоимости на 3,7 %, 4,5 % и 17,2 % соответственно. Эта информация позволяет предположить, что использование оригинальных противогрибковых препаратов для наружного применения и для приема внутрь может быть дорогостоящим, а включение их в планы комбинированной терапии может привести к увеличению затрат на здравоохранение. В исследовании по оценке стоимости 48-недельного курса лечения 10 % раствором эфинаконазола для наружного применения одного ногтя на ноге (8057 долларов США), затраты были почти в 35 и 12 раз выше, чем расчетная стоимость трехмесячного лечения тербинафином для приема внутрь (250 мг/сут, 233 доллара США) и итраконазолом для приема внутрь (200 мг/сут, 683 доллара США) соответственно.

Принципиально важно подчеркнуть, что относительная эффективность в этих сравнениях не учитывается. Согласно оценке данных Medicare об использовании и платежах поставщиков услуг (часть D) с 2013 по 2018 год, общая стоимость терапии эфинаконазолом для наружного применения ежегодно увеличивались на 3091 %, а затраты на день лечения выросли на 144 %. Напротив, стоимость терапии таваборолом для наружного применения снизилась на 12,5 %, в то время как затраты на день лечения возросли на 42,4 %. Это подчеркивает необходимость дополнительных исследований для оценки экономической эффективности комбинированного лечения по сравнению с монотерапией. Результаты свидетельствуют, что почти во всех исследованиях комбинации процедурной и медикаментозной терапии была установлена ее существенная польза по сравнению с монотерапией.

Однако исследования имели относительно короткую продолжительность, в среднем 32,5 недели (СО: 14,3; диапазон: 13,04–62,0 недели). В РКИ фотодинамической и лазерной монотерапии средняя продолжительность периода наблюдения составила 35,3 недели (СО: 11,5; диапазон: 24,0–52,0 недели). Это позволяет предположить общую недостаточную продолжительность периода наблюдения в исследованиях процедурной терапии для оценки эффективности ведения ОМ. Кроме того, в обзоре было подтверждено отсутствие эффективности отдельных подходов монотерапии и комбинированной терапии в случае ОМ тяжелой степени. В обзоре 24 исследований лазерной терапии ОМ было выявлено недостаточное количество данных, подтверждающих эффективность лазерной терапии в лечении этого заболевания.

Примерно 30 % исследований включали подробное описание метода распределения, а дизайн примерно 20 % исследований включал маскировку данных. Кроме того, согласно результатам систематического обзора 25 РКИ лазерной монотерапии ОМ ногтей на ногах, частоту микологического излечения оценивали только в одном исследовании, при этом ни в одном из исследований не было зарегистрировано случаев полного излечения. Изменения среднего индекса OSI по сравнению с исходным уровнем были минимальными и варьировались от –3,6 до +1,4. Более того, эффективность терапии как в контрольной группе, так и в группе исследуемой терапии была сопоставимой, при этом не удалось установить улучшение показателя «временное увеличение доли непораженного ногтя», что является конечной точкой, одобренной FDA США.

Методология, использованная в настоящих исследованиях лазерной терапии, независимо от того, посвящены ли они изучению монотерапии или комбинированной терапии, как указано в обзоре, считается несоответствующей. Следовательно, крайне важно обосновать эффективность лазерной монотерапии посредством РКИ со строгим дизайном, прежде чем рассматривать ее использование в сочетании с другими препаратами для лечения ОМ. Следует отметить, что фактор стоимости не был раскрыт ни в одном из исследований комбинации медикаментозной и процедурной терапии, проанализированных в обзоре. Лазерная терапия, как известно, является дорогостоящей, не покрывается страховкой и обычно требует нескольких ежемесячных сеансов.

Учитывая относительно низкую эффективность и более высокую стоимость лазерной терапии по сравнению с терапией препаратами для наружного применения или для приема внутрь рекомендуется с осторожностью сочетать лазерную терапию с применением противогрибковых препаратов до тех пор, пока не будут проведены более надежные РКИ. Результаты этих исследований должны подтвердить большую эффективность при сохранении благоприятного профиля соотношения стоимости и пользы. Следует отметить, что в исследованиях, посвященных исключительно медикаментозной терапии, обычно наблюдалась хорошая переносимость комбинированной терапии. В комплексном обзоре и метаанализе, включающем 26 исследований монотерапии ОМ ногтей на ногах, не было выявлено статистически значимых различий в ОШ нежелательных явлений в любой группе от группы плацебо (за исключением случая транзиторной реакции в месте нанесения в группе 10 % раствора эфинаконазола (ОШ 1,28)).

Таким образом, для минимизации нежелательных явлений рекомендуется выбирать монотерапию, так как была установлена хорошая переносимость монотерапии при лечении ОМ. В исследованиях, включающих как процедурную, так и медикаментозную терапию, наблюдалось более частое развитие нежелательных явлений на фоне комбинированной терапии по сравнению с монотерапией. Тем не менее важно признать, что размеры выборки во всех трех исследованиях были небольшими, и в каждом случае монотерапия состояла либо из препарата для наружного применения, либо из плацебо, а не процедурного вмешательства. Следовательно, сохраняется неопределенность относительно того, могут ли нежелательные явления, наблюдаемые в группе комбинированной терапии, быть связаны с самой процедурой (например, раздражение кожи из-за лазерной терапии) или являются результатом комбинации методов лечения.

Согласно систематическому обзору 35 исследований, включающих 1723 участников и 4278 ногтей, пораженных ОМ, большинство участников указали на ощущение жжения легкой или средней степени тяжести во время лазерной терапии, а некоторые даже отметили случаи кровотечения. В опорных РКИ, в которых изучали эффективность тербинафина для приема внутрь в качестве монотерапии, нежелательные явления были временными, легкой или средней степени и существенно не отличались от наблюдавшихся в группах плацебо. Следует отметить, что отклонений в результатах лабораторных исследований не зарегистрировано. Согласно листку-вкладышу тербинафина, только у 3,3 % пациентов отмечались отклонения в уровне ферментов печени, а нарушения вкуса отмечались в 2,8 % случаев.

Частота прекращения лечения из-за обоих НЯ была низкой и составила 0,2 %. В то же время, монотерапия итраконазолом для приема внутрь, как правило, хорошо переносится, а наиболее часто сообщаемые нежелательные явления, включая дискомфорт в ЖКТ и головную боль, имеют легкую степень тяжести и носят временный характер. В РКИ III фазы профили безопасности в группах плацебо и итраконазола были сопоставимы. В двух многоцентровых РКИ III фазы по оценке эффективности эфинаконазола для наружного применения в качестве монотерапии частота нежелательных явлений была сопоставима между группами лечения и плацебо (контрольная группа) в обоих исследованиях. Большинство этих явлений имели среднюю или легкую степень тяжести, а частота случаев прекращения лечения, связанных с терапией, была минимальной.

Кроме того, не было выявлено клинически значимых изменений лабораторных показателей или основных показателей жизнедеятельности по сравнению с исходным уровнем. Таким образом, при использовании в качестве монотерапии зарегистрированные FDA препараты для лечения ОМ приводят к минимальному количеству побочных эффектов, ни один из которых не представляет опасного для жизни риска, а случаи прекращения лечения редки. Тем не менее, важно подчеркнуть, что лекарственные формы итраконазола и флуконазола для приема внутрь противопоказаны при одновременном применении с определенными лекарственными препаратами. Более того, лекарственные формы итраконазола, флуконазола и тербинафина для приема внутрь могут влиять на концентрацию некоторых препаратов в плазме крови.

Учитывая частые случаи лекарственного взаимодействия между препаратами для лечения ОМ для приема внутрь и другими лекарственными препаратами, в начале комбинированной терапии препаратами для приема внутрь необходимо тщательное наблюдение за пациентами, одновременно принимающими несколько препаратов. В таких случаях вероятность возникновения необходимости корректировки или снижения дозы препарата выше по сравнению с пациентами, проходящими монотерапию. Согласно результатам метаанализа 26 РКИ, посвященных системной монотерапии ОМ ногтей на ногах, значения ОШ достижения микологического излечения для всех методов лечения были статистически значимо выше по сравнению с плацебо. Следует отметить, что наиболее эффективными методами лечения оказались длительный прием итраконазола в дозе 200 мг (ОШ: 18,61) и длительный прием тербинафина в дозе 250 мг (ОШ: 16,41).

Следовательно, монотерапия является эффективным подходом в лечении ОМ. Поэтому, основываясь на результатах анализа комбинированной терапии ОМ, рекомендуется рассматривать монотерапию как основной вариант лечения, прежде чем рассматривать комбинированную терапию. Показатели менее благоприятного прогноза при лечении ОМ включают такие характеристики пациента, как пожилой возраст или личный анамнез ОМ, сопутствующие заболевания, такие как иммуносупрессия, заболевания периферических сосудов или неконтролируемый сахарный диабет, специфические характеристики ногтей (предшествующая травма ногтя, проксимальный подногтевой ОМ, дерматофитома, тяжелый онихолизис) и тип возбудителя (смешанная грибковая инфекция, недерматофиты, дрожжевые грибы).

Определенные генетические факторы могут повысить восприимчивость человека к кожно-слизистым грибковым инфекциям. Например, мутации в дектин-1 Tyr238X или белке-9, содержащем домен рекрутирования каспазы, могут привести к нарушению распознавания β-глюкана и снижению ответа цитокинов. Кроме того, нарушения в главных комплексах гистосовместимости могут препятствовать первоначальному распознаванию грибов и препятствовать активации Т-клеток. Модификации молекулы межклеточной адгезии-1 могут препятствовать миграции иммунных клеток в инфицированные ткани, а повышенный уровень Т-регуляторных клеток может изменить поведение Т-клеток. В совокупности эти изменения могут повысить восприимчивость к инфекциям, вызванным грибами рода Candida и дерматофитами.

У пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами польза от комбинированной терапии может превзойти связанные с ней риски и затраты, особенно в случае недостаточного ответа на предыдущее лечение. Следует отметить, что из многочисленных исследований комбинированной терапии часто исключались пациенты с неблагоприятными прогностическими факторами или повышенным риском рецидива. Среди статей об исследованиях, посвященных исключительно медикаментозному лечению, в шести не представлена подробная информация о критериях исключения, а в 66,7 % (6 из 9) исследованиях, включающих критерии исключения, учитывали факторы, указывающие на неблагоприятный прогноз или высокий риск рецидива.

В 20 % (3 из 15) исследований был указан верхний возрастной предел участников, подлежащих включению в исследование. В статьях обо всех исследованиях, включающих как процедурную, так и медикаментозную терапию, была представлена подробная информация о критериях исключения, а 66,7 % (10 из 15) включали факторы, указывающие на неблагоприятный прогноз или высокий риск рецидива. Включение верхних возрастных пределов отмечено в 26,7 % (4 из 15) исследований. В исследованиях медикаментозной монотерапии эффективные результаты наблюдались в определенных подгруппах, включая лиц пожилого возраста, пациентов с сахарным диабетом и пациентов с ОМ тяжелой степени или дерматофитомой.

Следовательно, из исследований комбинированной терапии с опубликованными результатами были исключены многочисленные пациенты, которые могли бы получить значимую пользу от такой терапии, включая лиц пожилого возраста и пациентов с ослабленным иммунитетом. Необходимо сосредоточить дальнейшие исследования на этих группах пациентов, чтобы оценить эффективность комбинированной терапии в сложных случаях ОМ. Учитывая ограниченное количество исследований, доступных для оценки, противоречивые результаты в исследованиях, посвященных исключительно медикаментозному лечению, ограниченную эффективность комбинированного лечения, включающего процедурный компонент, и фактор стоимости, резервирование комбинированной терапии в качестве дополнительного терапевтического варианта рекомендуется для пациентов с резистентными случаями ОМ или неблагоприятными прогностическими факторами.

Собранные данные свидетельствуют, что в случае комбинации гризеофульвина для приема внутрь с тиоконазолом или бифоназолом для наружного применения и тербинафина для приема внутрь с аморолфином для наружного применения во всех исследованиях наблюдались значительные улучшения в группе комбинированной терапии по сравнению с группой монотерапии. FDA США одобрило лекарственные формы тербинафина, итраконазола и гризеофульвина для приема внутрь в лечении ОМ. Однако в настоящее время гризеофульвин применяют реже из-за его меньшей эффективности по сравнению с другими вариантами лечения, большей длительности курсов лечения и более высокого риска нежелательных явлений.

FDA США выдало разрешение на применение 10 % раствора эфинаконазола и 5 % раствора таваборола для наружного примененияв лечении ОМ ногтей на ногах, а лак для ногтей с 8 % циклопирокса был одобрен для лечения ОМ ногтей как на руках, так и на ногах. В то же время, тиоконазол, бифоназол и аморолфин для наружного применения в настоящее время недоступны в США. Группа экспертов-дерматологов, ортопедов и микробиологов предположила, что при лечении ОМ следует отдавать приоритет 10 % раствору эфинаконазола и тербинафину в качестве основных вариантов препаратов для наружного применения и для приема внутрь соответственно.

Учитывая рекомендации, результаты исследования и доступность противогрибковых препаратов в США, тербинафин для приема внутрь предлагается в качестве препарата выбора первоначальной терапии. Его можно применять в качестве монотерапии в случаях ОМ средней и тяжелой степени без осложнений. В тех случаях, когда у пациентов не наблюдается улучшения при предшествующем лечении или имеются неблагоприятные прогностические факторы, рекомендуется комбинировать тербинафин для приема внутрь с 10 % раствором эфинаконазола, 5 % раствором таваборола или лаком для ногтей с 8 % циклопирокса. Однако выбор препарата должен быть индивидуальным для каждого пациента и учитывать такие факторы, как степень поражения ногтей, возбудитель инфекции, сопутствующие заболевания, сопутствующие лекарственные препараты, стоимость и предпочтения пациента.

Кроме того, при лечении ОМ может быть эффективна комбинированная терапия ретиноидами и противогрибковыми препаратами. Ретиноиды проявляют противомикробную активность в отношении грибов как в живых организмах (in vivo), так и в лабораторных условиях (in vitro). Среди них наибольшую активность в отношении M. furfur проявляют третиноин и изотретиноин, а в отношении дерматофитов — тазаротен. Кроме того, третиноин проявляет активность в отношении A. fumigatus и C. albicans. Полностью транс-ретиноевая кислота, ингибируя прорастание гиф, необходимых для образования биопленок, также может оказаться эффективной при инфекциях, связанных с образованием биопленок Candida.
Эти инфекции часто сложно поддаются лечению из-за их резистентности к различным лекарственным препаратам.

В исследовании, проведенном после систематического поиска, 135 пациентов с ОМ ногтей на ногах и (или) руках прошли трехмесячный курс монотерапии итраконазолом для приема внутрь по схеме пульс-терапии, монотерапии ацитретином для приема внутрь или комбинированной терапии итраконазолом для приема внутрь по схеме пульс-терапии и ацитретином. Результаты свидетельствуют, что частота микологического излечения составила 51,1 %, 28,9 % и 80 % соответственно. Частота полного излечения составила 20 %, 28,9 % и 53,3 % в каждой группе лечения. Следует отметить, что в группе комбинированной терапии наблюдалось существенное улучшение индекса OSI по сравнению с группами монотерапии итраконазолом и монотерапии ацитретином. Тем не менее статистически значимые различия между когортами монотерапии отсутствовали.

Таким образом, комбинация ретиноидов и противогрибковых препаратов может повысить эффективность терапии по сравнению с использованием только одного типа лечения. Однако достоверность этих результатов требует подтверждения путем проведения крупномасштабных РКИ. При разработке будущих исследований следует отдавать приоритет проведению крупномасштабных многоцентровых комплексных клинических исследований комбинированной терапии с применением рандомизации и достаточной продолжительностью периода последующего наблюдения. Крайне важно охватить разные группы пациентов из разных географических регионов, чтобы убедиться в эффективности комбинированной терапии для лечения ОМ и определить стандартизированные схемы лечения. Пока результаты дальнейших исследований не подтвердят явное клиническое преимущество комбинированной терапии, предлагается рассматривать ее как дополнительный вариант терапии сложных случаев или при наличии неблагоприятных прогностических факторов.