Эффективность и безопасность применения омепразола в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы

Омепразол — эффективный ингибитор протонной помпы, который применяется в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ. Он предупреждает риск кровотечения и обладает хорошей переносимостью. По эффективности снижения выраженности симптомов изжоги и заживлении язв омепразол превосходит плацебо и сопоставим с другими ИПП.

К группе кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) ЖКТ относятся гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), язвенная болезнь (ЯБ), диспепсия и гастрит. Согласно результатам международного опроса, проведенного в 206 странах в 2019 году, распространенность КЗЗ в них составила 309,38 миллиона случаев.

ГЭРБ характеризуется рефлюксом кислого содержимого желудка в пищевод, вызывающим чувство изжоги, тошноту, боль в груди и хронический кашель. Как сообщается, распространенность ГЭРБ составляет от 7 % до 52 % во всем мире и от 8 % до 30 % в Индии. В свою очередь выделяют три формы ГЭРБ:

• неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ): самая распространенная форма, распространенность составляет ~70 %;
• эрозивный эзофагит (ЭЭ): распространенность составляет 10-30 %;
• эзофагит Барретта (ЭБ): является результатом кишечной метаплазии пищевода. Согласно результатам систематического обзора данных клинических исследований, проведенных в 41 стране Азии, распространенность эндоскопически выявленного ЭБ составила 7,8 %, а гистологически подтвержденного ЭБ — 1,3 %.

Причиной ЯБ может стать Helicobacter pylori или прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Это заболевание характеризуется образованием язв на слизистой оболочке желудка и пищевода. Диспепсия характеризуется хронической болью в эпигастральной области. Согласно результатам комплексного исследования, проведенного в 40 странах в период с 1990 по 2022 год, совокупная распространенность диспепсии в мире составляет 8,4 %.

Гастрит проявляется в виде воспалительных поражений слизистой оболочки желудка и может быть эрозивным или неэрозивным.

Предлагаемые методы лечения КЗЗ

1. Ингибиторы протонной помпы: была подтверждена эффективность ИПП в качестве первой линии терапии кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) ЖКТ. В соответствии с рекомендациями Всемирной гастроэнтерологической организации ИПП рекомендуются в качестве основной терапии КЗЗ. Первым ИПП, появившимся на рынке, был омепразол, за которым последовали пантопразол, лансопразол и рабепразол. ИПП подавляют секрецию кислоты желудочного сока путем ингибирования H+K+-АТФазы.
2. Антациды: обеспечивают быстрое облегчение симптомов за счет частичной нейтрализации кислоты желудочного сока и ингибирования протеолитического фермента пепсина. К ним относятся карбонат кальция, бикарбонат натрия, гидроксид алюминия и гидроксид магния.
3. Антагонисты H2-рецепторов: снижают выработку кислоты желудочного сока, действуя как обратные агонисты, при этом по эффективности они не превосходят ИПП. К ним относятся ранитидин, циметидин, низатидин и фамотидин. Все они снижают уровень тонической активации H2-рецепторов.
4. Гастропротекторы: соединения с основными свойствами, такие как сукральфат (алюминиевая соль октасульфата сахарозы), висмут (соль салициловой кислоты).
5. Аналоги простагландинов: применяются для профилактики язв, вызванных НПВП. К ним относятся арбапростил, мизопростол (одобренный FDA), риопростил и энпростил.

Омепразол: препарат выбора при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта

Омепразол, документально подтвержденные данные о безопасности которого собраны за период более 30 лет, был одобрен для лечения кислотозависимых заболеваний. Была доказана его эффективность в лечении диспепсии, а также заживлении и профилактике язвы, связанных с НПВП, в желудке и двенадцатиперстной кишке.

Омепразол, ингибитор протонной помпы, является слабым основанием с pKa 4,0. После всасывания в кишечнике он попадает в кровоток и достигает париетальных клеток желудка. Молекула омепразола не заряжена при pH 7 и может проходить через клеточные мембраны. Однако в секреторных канальцах активно секретирующих париетальные клетки желудка, где препарат подвергается воздействию pH менее 2, омепразол протонируется и переходит в активную форму, сульфенамид, который ковалентно связывается с сульфгидрильными группами остатков цистеина на внеклеточной поверхности альфа-субъединицы H(+)/K(+)-АТФазы и ингибирует активность фермента (рисунок 1B).

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Существует большой пробел в информации о том, какой из ИПП наиболее эффективен и безопасен. Кроме того, отсутствуют данные о сравнительной оценке применения ИПП при различных КЗЗ.

ЦЕЛЬ

Цель данного исследования состояла в изучении эффективности и безопасности омепразола по сравнению с другими ИПП при различных типах КЗЗ, таких как НЭРБ, ЭЭ и т. д., на основании данных различных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ).

Поиск литературы

Поиск проспективных РКИ, в ходе которых сравнивали омепразол с другими ИПП или плацебо, проводили в базах данных PubMed, Google Scholar и Китайской национальной инфраструктуры знаний (CNKI) с момента создания базы данных до 30 марта 2023 г. В качестве стратегии поиска в PubMed использовали сочетание определенных ключевых слов: «ГЭРБ» И «омепразол» И «рандомизированное контролируемое исследование ИЛИ перекрестное» И «эффективность» И НЕ «прокинетики» ИЛИ НЕ «альгинат». Кроме того, списки литературы, авторов, обзоры, веб-сайты с аннотациями к выступлениям на конференциях и https:// clinicaltrials.gov для неопубликованных исследований использовали в качестве источников «серой» литературы (не индексированной в медицинских базах данных). Также был проведен перевод и рецензирование статей на языках, отличных от английского.

Критерии включения

Этот систематический обзор (проведенный в соответствии с рекомендациями «Предпочтительные параметры отчетности для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA 2020)) включал следующие исследования:

• РКИ с проспективным дизайном в параллельных группах или перекрестным дизайном с периодом вымывания не менее двух недель у детей или взрослых пациентов;
• исследования с участием пациентов с диагностированными КЗЗ, включая ГЭРБ, НЭРБ, ЭЭ, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечения из ЖКТ, и наличием или отсутствием инфекции, вызванной H. pylori;
• вмешательства: омепразол (для приема внутрь или внутривенного введения) в течение не менее 4 недель (позже пересмотрено до не менее одной недели) по сравнению с другими типами ИПП (эзомепразол (ESO), илапразол (ILA), лансопразол (LAN), пантопразол (PAN), рабепразол (RAB) или плацебо);
• конечные точки исследования: измеряемое улучшение симптомов КЗЗ.

Критерии исключения

• Исследования, не относящиеся к клиническим, описания клинических случаев, ранние исследования I фазы (изучение безопасности) или II фазы (изучение механизма действия, диапазона доз, лекарственной формы, кинетики).
• Валидация инструментов измерения КЗЗ, отсутствие контрольной группы и нечетко определенные вмешательства.
• Отсутствие дополнительной информации (под эту категорию подпадают обзоры, метаанализы, дублирующие отчеты, отсутствие сравнений, представляющих интерес, и отсутствие соответствующих конечных точек).
• Другие заболевания со сходными симптомами, такие как хронический кашель, бронхиальная астма, ларингит, синдром Золлингера — Эллисона, первичное нарушение моторики, структуры пищевода, пищевод Барретта или злокачественное новообразование верхнего отдела ЖКТ.
• Терапия ИПП в течение менее 1 недели, группы сравнения без ИПП (прокинетики, антагонисты H2-рецепторов, хирургическое лечение, альгинаты или калий-конкурентные блокаторы секреции соляной кислоты) и исследования, по которым отсутствуют оригинальные количественные данные.

Отбор исследований и извлечение данных

Названия и аннотации исследований оценивали отдельно два рецензента, LV и PM. Из всех полнотекстовых статей были извлечены данные, которые рассматривали индивидуально с использованием предварительно разработанной формы извлечения данных согласно стандартным методам систематического обзора и метаанализа.

Были извлечены данные в формате PICO, которые включали:

1. исследуемую популяцию (возраст и страна);
2. вмешательство (тип используемых ИПП или препаратов сравнения, суточные дозы, лекарственная форма, продолжительность и последующее наблюдение);
3. сравнения (тип контрольной группы: группа плацебо или открытая (без применения слепого метода));
4. оценка конечных точек, таких как улучшение симптомов КЗЗ, оценки, частота заживления язв или эрозий, время заживления язв, pH > 4 в течение 24 часов к концу лечения и доля оставшихся в ремиссии.

Данные и статистический анализ

Для включения исследований в метаанализ требовалось не менее двух РКИ или перекрестных исследования с общим показателем конечной точки по типу контроля (плацебо или тот же тип ИПП). Для создания лесовидных диаграмм и проведения статистического анализа использовали программное обеспечение Stata версии 16. При значимых уровнях гетерогенности (I2 ≥ 50 %) метаанализ проводили с использованием байесовских моделей случайных эффектов, в противном случае использовали модели с фиксированным эффектом.

Дихотомические результаты оценивали с использованием относительных рисков (ОР) с 95 % доверительными интервалами (ДИ), а непрерывные результаты — с использованием стандартизированных разностей средних (СРС) с 95 % ДИ. Результаты классифицировали по типу КЗЗ: НЭРБ, ЭЭ или язвы (порог значимости p ≤ 0,05). Гетерогенность между исследованиями оценивали с помощью статистики I².

Для выявления потенциальных вмешивающихся факторов собирали данные о дизайне исследования, качестве, условиях и статусе H. pylori. В случае отсутствия информации связывались с авторами. Оценку систематической ошибки публикации проводили с использованием воронкообразных диаграмм и критерия Эггера. Для анализа подгрупп с целью выявления источников гетерогенности использовали Q-критерий Кохрена. В последовательном анализе чувствительности не было выявлено зависимости конечных точек от отдельного исследования.

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Обзор каждого РКИ включал независимую оценку соавторами с использованием стандартных методов. Риск систематической ошибки (RoB) оценивали с помощью инструмента RoB 2.0 и классифицировали как низкий, высокий риск или некоторые опасения относительно пяти типов систематической ошибки: процесс рандомизации; отклонения от запланированных вмешательств; отсутствие данных о конечных точках; измерение конечной точки; и выбор сообщаемого результата.

Конечные точки исследования

Основные конечные точки

• Улучшение симптомов НЭРБ: измеряется как общее улучшение / излечение или как улучшение определенных симптомов КЗЗ, таких как боль, тошнота, изжога и т. д. Показатели других потенциальных конечных точек включали частоту остающихся в ремиссии, улучшение значений pH в пищеводе, pH более 4 в течение 24 часов в конце лечения, улучшение оценок симптомов (изжога и суммарная оценка гортани) и визуальные аналоговые шкалы для оценки тяжести симптомов.
• Заживление эрозивных язв: оценка включала уменьшение размера язвы более чем на 50 % и наличие или отсутствие воспаления

Дополнительные конечные точки

• Была собрана информация о продолжительности госпитализации, экономической эффективности, ночных кислотных прорывах и безопасности (нежелательные явления).

Конечные точки

Характеристики исследования и участников

• Взрослые в возрасте от 16 до 85 лет.
• Эрозивные язвы наблюдались у 61 % пациентов, НЭРБ — у 23 % пациентов и ЭЭ — у 16 % пациентов.
• Размер популяции исследований: в исследования были включены от 19 до 2645 пациентов. 48 % исследований имели двойной слепой дизайн, 45 % — открытый дизайн и 7 % — простой слепой дизайн. Распределение исследований по географическим регионам было следующим: Азия (52 %), Европа (32 %), США (6 %) и страны разных регионов (10 %). Выбывание участников с течением времени или частота выбывания были низкими (25 %) в 61 % исследований и высокими (32 %) в одном исследовании.
• Вмешательства: омепразол сравнивали с плацебо в 19 % исследований, эзомепразолом в 7%, илапразолом в 13 %, лансопразолом в 10 %, пантопразолом в 2 % и рабепразолом в 10 % исследований.
• Омепразол назначали в дозе 20 мг/сут, но в некоторых РКИ также назначали в дозе 10–40 мг/сут.
• Наиболее распространенная продолжительность лечения омепразолом составляла 4 недели, но в некоторых РКИ также варьировалась от 10 дней до 8 недель.

Качество исследований

Каждое РКИ было независимо рассмотрено каждым из рецензентов и оценено по качеству и риску систематической ошибки с использованием инструмента RoB 2.0. Разногласия разрешали путем обсуждения между рецензентами или консультации с третьим рецензентом. Была составлена сводная таблица риска систематической ошибки, и качество исследования оценивали в исследованиях с низким риском.

Из 31 рандомизированного исследования 68 % имели низкий риск систематической ошибки, а 32 % — высокий риск систематической ошибки.

Влияние вмешательства на конечную точку

• В рамках включенных исследований 4606 пациентов получали лечение омепразолом.
• При приеме омепразола по 20 мг/сут излечение наступило в 77 % случаев эрозивного заболевания и 59 % случаев НЭРБ.
• Частота разрешения симптомов через 2 и 4 недели была выше в случае эрозивного заболевания (74 % и 92,3 %), чем в случае НЭРБ (44 % и 65 %).
• Об отсутствии ночных кислотных прорывов сообщила более высокая доля пациентов с эрозивным заболеванием (57 %), чем пациентов с НЭРБ (32 %).
• Эрадикация H. pylori при применении омепразола у пациентов с эрозивным заболеванием была зарегистрирована в 87 % исследований.
• Омепразол был в 2,5 раза эффективнее в снижении выраженности изжоги, чем плацебо (ОР = 2,47, p < 0,001).
• Облегчение симптомов: в группах омепразола частота общего снижения выраженности симптомов была статистически значимо выше, чем в группах плацебо. Эффективность этого ИПП и эзомепразола была сопоставимой.
• Заживление язв: частота заживления при приеме омепразола была сопоставима с частотой при приеме пантопразола, илапразола и рабепразола. Омепразол превосходил лансопразол по эффективности в заживлении язв и эрозий и реже вызывал тошноту, чем пантопразол.
• По данным двух исследований, 78 % пациентов были удовлетворены лечением.
• При терапии омепразолом реже требовалось применение препаратов неотложной терапии по сравнению с другими методами лечения.
• Омепразол хорошо переносился, хотя при его применении в лечении эрозивного заболевания было зарегистрировано больше нежелательных явлений, чем при терапии НЭРБ.
• Омепразол (20 мг/сут) был наиболее экономически эффективным (89,6 индийских рупий) по сравнению с другими ИПП (300–900 индийских рупий).

Результаты систематического обзора свидетельствуют об эффективности применения омепразола в лечении симптомов, вызванных КЗЗ. В ходе метаанализа был проведен обширный поиск литературы с включением статей, ранее не включенных из-за проблем с переводом или доступом к журналам. Более того, в отличие от других метаанализов, в которых изучали влияние только на один тип КЗЗ, в этом исследовании использовали комплексный подход, заключавшийся в отдельном анализе применения всех ИПП при разных типах КЗЗ.

Была установлена значимая эффективность омепразола в облегчении симптомов изжоги, а также более выраженные признаки общего улучшения по сравнению с плацебо. Установлено, что его эффективность сопоставима с другими типами ИПП. Выявлено, что омепразол превосходит по эффективности лансопразол в разрешении язв. Однако Edwards и соавт. сообщили, что эффективность эзомепразола в заживлении язв и облегчении симптомов изжоги была значимо выше, чем у его рацемата, омепразола.

Согласно результатам сетевого метаанализа (62 РКИ), проведенного Dean и соавт., ИПП превосходят по эффективности антагонисты H2-гистаминовых рецепторов и плацебо в заживлении язв двенадцатиперстной кишки. Результаты другого сетевого метаанализа (23 РКИ), проведенного Barberio и соавт., подтвердили, что омепразол эффективнее эзомепразола в облегчении симптомов НЭРБ.

Также установлено, что прием омепразола (20 мг/сут) обеспечивает быстрое облегчение симптомов у пациентов, длительно принимающих НПВП. Также была подтверждена эффективность всех ИПП, включая омепразол, в предупреждении кровотечений, вызванных НПВП. Омепразол оказался самым экономически эффективным из всех изученных ИПП в Индии (89,6 рупий/пациент), а также в исследовании с участием китайских пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (5,30 долл. США/пациент).

Была установлена крайне низкая вероятность развития побочных эффектов при приеме омепразола (хорошая переносимость). Всего 11 % участников сообщили о симптомах легкой степени тяжести, таких как головная боль или диарея. Омепразол был тщательно изучен в 1200 клинических исследованиях и на основании данных 400 миллионов курсов лечения пациентов по всему миру. Это клинически одобренный препарат для лечения диспепсии и язв желудка и пищевода с хорошо задокументированным долгосрочным профилем безопасности на протяжении более 30 лет.