Систематический обзор и метаанализ по оценке эффекта агрессивной гидратации с помощью лактированного раствора Рингера в профилактике панкреатита после ЭРХПГ

Развитие панкреатита после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) можно предупредить с помощью периоперационной гидратации лактированным раствором Рингера (ЛРР). 

На фоне активного развития эндоскопических технологий ЭРХПГ стали применять в качестве стандартного минимально инвазивного метода диагностики и лечения заболеваний поджелудочной железы и желчевыводящих путей. ЭРХПГ широко используется в медицинской практике. Данная процедура предполагает введение эндоскопа в нижнюю часть двенадцатиперстной кишки с последующим введением контрастного вещества в билиопанкреатический проток. Несмотря на то что ЭРХПГ считается безопасной, она способна вызывать значительные осложнения при эндоскопической хирургии. Наиболее часто регистрируемым осложнением ЭРХПГ является панкреатит

вследствие микробных, химических, механических, ферментативных, термических или гидростатических повреждений поджелудочной железы. Повреждение ампулы или протока может быть результатом длительного хирургического вмешательства по удалению сосочкового отверстия, катетеризации желчных протоков и повторной катетеризации. Термическая травма может быть вызвана воздействием тока электроножа, используемого при проведении сфинктеротомии (поджелудочной железы или желчевыводящих путей), эндоскопической папиллэктомии или удалении опухоли в ампуле Фатера. Как представляется, отек сосочков, возникающий в результате механической или термической травмы, препятствует оттоку секрета поджелудочной железы, вызывая панкреатит. Контрастные вещества, вызывая химическое повреждение, также могут способствовать развитию панкреатита после ЭРХПГ. Однако однозначных данных, подтверждающих это предположение, на сегодняшний день не получено.

Клинические симптомы, связанные с панкреатитом, сохраняются в течение более 24 ч после ЭРХПГ. Также наблюдается повышение уровня сывороточной амилазы (в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы). Если после ЭРХПГ наблюдается только повышение уровня амилазы без каких-либо клинических проявлений панкреатита, этот феномен также известен как гиперамилаземия после ЭРХПГ. Многочисленные факторы, в том числе связанные с процедурой, пациентом и эндоскопистом, повышают риск развития панкреатита после ЭРХПГ. Таким образом, при применении химического и процедурного метода профилактики панкреатита после ЭРХПГ необходимо учитывать все эти факторы.

Большинство осложнений имеют легкую или среднюю степень тяжести и лишь в немногих случаях бывают серьезными и могут привести к смерти. В клинических исследованиях профилактика панкреатита после ЭРХПГ является важнейшим аспектом. Риск развития панкреатита после ЭРХПГ у пациентов в группах с высоким и низким риском составлял более 16 % и 5 % соответственно. Для снижения риска врачам следует выбирать пациентов, соответствующих критериям включения, стараться использовать ЭРХПГ исключительно в качестве терапевтической процедуры, применять эффективные методы и рассмотреть возможность применения активной гидратации, введения индометацина ректально или установки панкреатического стента.

Для дальнейшей оценки того, какая группа пациентов получает пользу от терапии индометацином для ректального введения, требуется проведение крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Кроме того, необходимо оценить эффект стентирования протоков поджелудочной железы у пациентов с низким риском. Хотя проведены многочисленные исследования по изучению применения препаратов для профилактики развития панкреатита после ЭРХПГ, их результаты противоречивы. В медицинской практике не существует стандартной схемы лекарственной профилактики развития панкреатита после ЭРХПГ. Критериями лучшего профилактического средства является эффективность, доступность, меньшее количество нежелательных явлений, оптимальное соотношения цены–пользы и удобство применения.

В настоящее время для профилактики панкреатита после ЭРХПГ рекомендуется использовать методику катетеризации по проводнику и терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Однако, согласно результатам систематического обзора, имплантация защитного стента протока поджелудочной железы может быть показана только лицам, страдающим умеренным, но не тяжелым панкреатитом после ЭРХПГ. В последние годы все больше внимания уделяется инфузионной терапии, которая является важной частью раннего лечения острого панкреатита. Она позволяет свести к минимуму риск развития гиповолемического шока, который обычно связан с острым панкреатитом, улучшить перфузию микрососудов поджелудочной железы и, следовательно, улучшить прогноз пациентов.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимальное время, эффекты и объем жидкостной терапии при клиническом остром панкреатите не определены. Принимая во внимание некоторые противопоказания, для определения профилактического действия ЛРР на развитие панкреатита после ЭРХПГ требуется проведение исследования с более крупной выборкой. В связи с этим было проведено данное исследование.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель этого систематического обзора и метаанализа состояла в оценке того, позволяет ли агрессивная гидратация с помощью ЛРР свести к минимуму частоту развития панкреатита после ЭРХПГ.

Поиск литературы

Расширенный поиск соответствующих статей, опубликованных до апреля 2019 г., проводили в базе данных Кокрейновской библиотеки, а также в базах данных Scopus, PubMed, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Web of Science, WanFang Data, Embase и CQVIP. Также изучали библиографические списки статей, обзоры и метаанализы.

Критерии включения

Исследования включены в данное исследование в соответствии со следующими критериями:

• рандомизированные клинические исследования (РКИ) у взрослых, которым проводили ЭРХПГ по любым показаниям;
• РКИ по изучению эффективности агрессивной гидратации с помощью ЛРР по сравнению со стандартной гидратацией в профилактике панкреатита после ЭРХПГ;
• диагноз панкреатита после ЭРХПГ был установлен на основании следующих единых критериев: 3-кратное превышение верхней границы нормы уровня сывороточной амилазы через 24 ч после процедуры и наличие продолжительной панкреатитоподобной боли в животе;
• основная конечная точка включала определение частоты развития панкреатита после ЭРХПГ, а дополнительная конечная точка — определение частоты развития гиперамилаземии и побочных эффектов.

Критерии исключения

Исследования исключали в следующих случаях:

• исследование было нерандомизированным;
• в случае дублирования публикации;
• в исследование были включены пациенты с ЭРХПГ в анамнезе и была использована комбинация других методов профилактики панкреатита (НПВП и стентирование протока поджелудочной железы).

Отбор исследований и извлечение данных

Два исследователя провели скрининг блок-схемы отбора публикаций и выполнили сбор данных. Использовали следующие критерии сбора данных: размер выборки, критерии диагностики панкреатита после ЭРХПГ, основной автор, год публикации, тип вмешательства, частота развития панкреатита после ЭРХПГ, частота развития гиперамилаземии и частота развития побочных эффектов в каждом исследовании.

Данные и статистический анализ

Метаанализ проводили с помощью программного обеспечения (ПО) Review Manager 5.3 и Stata 12.0. Статистическую связь между проведением инфузионной терапии и развитием панкреатита после ЭРХПГ, а также неоднородность исследований определяли с использованием 95 % доверительных интервалов (ДИ) и обобщенного отношения шансов (ОШ). Данные показатели также применяли для построения лесовидного графика.

Для количественной оценки неоднородности (в диапазоне от 0 до 100 %) использовали Q-критерий Кокрана на основании критерия хи-квадрат и индекс I². При выявлении неоднородности вместо модели с фиксированными эффектами использовали модель со случайными эффектами.

Кроме того, были проанализированы факторы, влияющие на неоднородность. Для проверки надежности результатов общей оценки применяли анализ чувствительности. Систематическую ошибку публикации оценивали с помощью воронкообразной диаграммы. При наличии неоднородности проводили анализ по подгруппам.

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Оценку качества методологии исследований проводили в соответствии с рекомендациями Кокрейновского руководства по подготовке систематических обзоров. Для проведения всесторонней оценки данных в рамках настоящего метаанализа и разработки клинических рекомендаций качество доказательств определяли с помощью программного обеспечения GRADE pro. К областям, которые в рамках настоящего метаанализа рассматривали как определяющие риск систематической ошибки, относились неполнота информации для оценки исходов, сокрытие порядка распределения пациентов, генерирование последовательности, применения слепого метода для участников, персонала и оценки результатов, выборочное предоставление информации и другие систематические ошибки.

Два исследователя определяли качество доказательной базы с помощью критериев системы разработки, оценки и экспертизы степени обоснованности клинических рекомендаций (система GRADE). В случае расхождений во мнениях решения принимали на основании результатов обсуждения или путем консультации со сторонним исследователем. В качестве доказательности данных выделяют 4 степени: очень низкую, низкую, умеренную или высокую.

Конечные точки исследования

• В качестве основной конечной точки рассматривали частоту развития панкреатита после ЭРХПГ.
• Дополнительные конечные точки включали частоту развития гиперамилаземии, нежелательных явлений и боли в животе.

Результаты

Характеристики исследования и участников:

• В это исследование были включены 10 РКИ. Пять из десяти РКИ были опубликованы как полнотекстовые статьи, 4 РКИ — как аннотации, а 1 исследование было доступно на сайте Clinicaltrials.gov.
• Между группами не было выявлено статистически значимых различий в причинах обструкции, времени проведения процедуры, исследованиях с применением метода катетеризации, количестве операторов в каждом исследовании, проведении непреднамеренной катетеризации или контрастировании протока поджелудочной железы.

Качество исследований

• В 6 из 10 РКИ были представлены подробные данные о генерации последовательности распределения.
• В 4 исследованиях не были представлены полные данные о способе генерации последовательности распределения.
• В 5 исследованиях информация о сокрытии процесса распределения пациентов в группы лечения была недостаточной,
• а в других 5 исследованиях было включено подробное описание данного процесса.
• В общей сложности 4 исследования были простыми слепыми исследованиями, и 4 исследования — двойными слепыми исследованиями.

Влияние вмешательства на конечную точку

• Применение агрессивной гидратации позволило снизить частоту развития панкреатита (отношение шансов (ОШ) — 0,40) и гиперамилаземии (ОШ — 0,48) после ЭРХПГ по сравнению со стандартной гидратацией.
• Кроме того, было выявлено статистически значимое различие в частоте развития боли в животе (ОШ — 0,29) между режимами стандартной и агрессивной гидратации.
• Различия в частоте развития нежелательных явлений между режимами стандартной и агрессивной гидратации отсутствовали (ОШ — 0,93).
• Результаты оценки чувствительности свидетельствуют о том, что ни альтернативные меры исхода, ни статистические модели, касающиеся неоднородности, не повлияли на выводы исследования.

В настоящем исследовании были проанализированы 10 РКИ, в которых приняли участие 2 200 пациентов. Установлено, что у пациентов, получавших агрессивную гидратацию с помощью ЛРР во время или после ЭРХПГ, риск развития панкреатита после ЭРХПГ был ниже, чем у пациентов, получавших стандартную гидратацию. Кроме того, при применении агрессивной гидратации частота развития гиперамилазии и боли в животе после ЭРХПГ была ниже. Статистически значимых различий в продолжительности госпитализации и частоте развития нежелательных явлений между обеими группами не зарегистрировано. Однако в исследованиях, включенных в этот метаанализ, использовали только ЛРР. Следовательно, сделанные выводы не могут быть применены к другому раствору. Кроме того, может иметь значение общая дозировка раствора, используемого для инфузионной терапии.

Было выявлено, что в разных РКИ дозировки ЛРР при проведении периоперационной инфузии различаются. Таким образом, была выполнена оценка доз инфузионного раствора во время ЭРХПГ и через 8 часов после ЭРХПГ для пациента с массой тела 75 кг, которому проводили ЭРХПГ в течение 1 часа. В этом исследовании начало инфузионной терапии играет важную роль в оказании влияния на развитие панкреатита после ЭРХПГ. Для профилактики развития панкреатита после ЭРХПГ предлагается использовать агрессивную гидратацию с помощью ЛРР. Полученные результаты были схожи с результатами двух предыдущих опубликованных метаанализов.

В этот метаанализ были включены более крупные исследования, выводы стали более достоверными, а доказательность данных значительно повысилась. Результаты нового метаанализа, опубликованные в журнале Pancreatology, привели к аналогичному выводу. Поскольку тип и объем раствора, а также время проведения агрессивной инфузионной терапии могут влиять на результат, была проведена оценка по подгруппам. Отмечалось, что применение активной инфузии ЛРР во время ЭРХПГ значительно снижало частоту развития панкреатита после ЭРХПГ.

Использование эффективной агрессивной инфузионной терапии способно устранить воспаление в поджелудочной железе за счет поддержания микроциркуляции. У пациентов, перенесших ЭРХПГ, относительное обезвоживание может ухудшить нарушение микроциркуляции. Косвенным подтверждением этой теории является тот факт, что предоперационное повышение уровня азота мочевины крови в качестве оценки состояния гидратации связано с развитием панкреатита после ЭРХПГ. Раннее проведение массивной инфузии может позволить своевременно восстановить кровообращение, предотвратить недостаточность кровообращения, вызванную приемом воды натощак перед ЭРХПГ, обеспечивая тем самым перфузию крови поджелудочной железы.

Это, в свою очередь, снижает выраженность гипоксии и ишемии поджелудочной железы, предупреждает попадание ионов кальция в клетки поджелудочной железы, сводит к минимуму нарушение функции клеток поджелудочной железы и активацию ферментов поджелудочной железы, а также нарушает каскад водопадов в сосудистом русле, вызванных факторами воспаления. Эффект ткани позволяет снизить уровень сывороточной амилазы и частоту развития панкреатита после ЭРХПГ. По сравнению с обычным физиологическим раствором ЛРР может свести к минимуму развитие метаболического ацидоза и синдрома системной воспалительной реакции. ЛРР также может вызывать противоаллергические реакции. Ранее профилактика развития панкреатита после ЭРХПГ была в основном сосредоточена на воздействии на прямую кишку. Рекомендовалось применение НПВП и имплантация стентов поджелудочной железы.

В последние несколько лет больше внимания уделяется профилактике развития панкреатита после ЭРХПГ с помощью ЛРР в периоперационном периоде. В этом исследовании в основном обсуждается влияние профилактического применения ЛРР на развитие панкреатита после ЭРХПГ. Инфузия ЛРР является экономичным, доступным, удобным и безопасным способом профилактики развития панкреатита после ЭРХПГ, который можно использовать в качестве дополнительного средства, по крайней мере, в клинической практике.