Систематический обзор и метаанализ с целью демонстрации эффекта лечения с применением фавипиравира у пациентов с COVID-19

Фавипиравир повышает вероятность излечения от COVID-19, особенно у пациентов с коронавирусом легкой или средней степени тяжести, благодаря влиянию на скорость элиминации вируса.

Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2), впервые обнаруженный в г. Ухань (КНР), является возбудителем новой коронавирусной инфекции COVID-19. Эпидемия заболевания привела к миллионам смертей по всему миру. Принимая во внимание широкий спектр клинических проявлений коронавируса — от клинических симптомов острого респираторного дистресс-синдрома и тяжелой пневмонии до бессимптомного течения заболевания — легкие, скорость обновления клеток которых очень низка, являются основными органами-мишенями вируса. На начальной стадии пандемии патофизиология и способы эффективного управления заболеванием не были известны, а вакцина отсутствовала. Система здравоохранения остро нуждалась в эффективных и безопасных терапевтических подходах к лечению заболевания, однако разработка новых противовирусных агентов для борьбы с COVID-19 — длительный процесс.

SARS-CoV-2 (относится к семейству коронавирусов) является РНК-вирусом с положительной цепью (+РНК). Этот одноцепочечный РНК-содержащий бета-коронавирус отвечает за кодирование протеаз и РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp). И вирусная протеаза, и RdRp считаются ключевыми мишенями перспективных лекарственных препаратов. Противовирусный препарат фавипиравир, ранее известный под названием T-705, является пролекарством пуринового нуклеотида фавипиравира рибофуранозил-5-трифосфат. Этот активный агент подавляет РНК-полимеразу, тем самым ингибируя репликацию вируса. В 2014 г. Агентство по лекарственным средствам и медицинским изделиям Японии одобрило применение фавипиравира в лечении повторно возникающей инфекции гриппа.

Многочисленные исследования подтвердили его эффективность в борьбе с РНК-содержащими вирусами, такими как вирус Эбола, и другими вирусами, такими как респираторно-синцитиальный вирус и риновирус. В ходе исследований in vitro с использованием культуры клеток Vero E6 полумаксимальная эффективная концентрация (EC₅₀) фавипиравира составила 61,88 мкмоль/л против SARS-CoV-2. Таким образом, выявлен большой потенциал фавипиравира при применении в лечении лиц, инфицированных коронавирусом.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Число исследований по изучению эффективности и безопасности применения фавипиравира у пациентов с коронавирусной инфекцией ограничено. В связи с этим были проведены метаанализ и систематический обзор.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование включало систематический обзор применения фавипиравира у лиц, инфицированных коронавирусом, чтобы получить эмпирические доказательства эффективности препарата.

Поиск литературы

Два исследователя выполняли поиск соответствующих исследований в базах данных Кокрейновской библиотеки, MedRxiv и PubMed с использованием ключевых слов «коронавирус нового типа», ИЛИ «новая коронавирусная инфекция», ИЛИ «возникающая коронавирусная инфекция», ИЛИ «2019-nCoV», ИЛИ «COVID-19», ИЛИ «SARS-CoV-2» И «фавипиравир», ИЛИ «авиган», ИЛИ «T-705» за период с даты создания до 12 сентября 2020 г.

Списки литературы всех включенных исследований, обзоров и регистров клинических исследований изучали для выявления продолжающихся клинических исследований эффективности или безопасности фавипиравира у пациентов с коронавирусной инфекцией. С помощью поисковой системы Google Scholar исследователи также провели анализ списков литературы исследований, удовлетворявших критериям отбора, и выполнили ручной поиск для подтверждения включения всех соответствующих исследований.

Критерии включения

В настоящий систематический обзор включены исследования, отвечающие следующим критериям отбора.

• Дизайн и язык исследований: обсервационные исследования, рандомизированные клинические исследования (РКИ) и серии случаев с включением более 10 участников, представленные на английском языке.
• Популяция: пациенты, зараженные коронавирусной инфекцией (подтвержденной результатами лабораторных исследований), которые были госпитализированы либо получали лечение в амбулаторных условиях.
• Вмешательство: введение фавипиравира.
• Сравнение видов вмешательства: ремдесивир, плацебо, лопинавир/ритонавир, стандартная медицинская помощь (СМП),

другие доступные противовирусные препараты, гидроксихлорохин, фавипиравир в разных дозах, комбинированная терапия с фавипиравиром либо без препарата сравнения.

• Основная конечная точка: элиминация вируса и клиническое улучшение, в том числе улучшение результатов компьютерной томографии грудной клетки.
• Дополнительная конечная точка: любая переменная исхода.

Критерии исключения

Исследования исключали в следующих случаях:

• менее 10 участников в серии случаев;
• отсутствие данных о переменных исхода;
• неполные либо недостаточные данные исследования.

Отбор исследований и извлечение данных

Извлечением данных занимались двое исследователей. Хранение статей, отобранных в результате поиска, осуществляли в программе менеджмента цитирования. После удаления избыточных статей была проведена оценка названий, аннотаций, а затем и полнотекстовых статей. Были извлечены следующие данные: центр проведения и дизайн исследования, критерии включения/исключения каждого исследования и период наблюдения.

Сведения об исходах вносили в заранее разработанные формы сбора данных. Верификацию точности данных проводили с помощью оценки форм сбора данных у каждого исследователя. Любые расхождения исследователи разрешали в ходе обсуждения.

Данные и статистический анализ

Для оценки отношений шансов (ОШ) или доли участников (%), достигших основной конечной точки, при 95 % доверительном интервале (ДИ) использовали модель со случайными эффектами (общий метод обратной дисперсии). Для определения доли (%) вариабельности исходов у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, стандартную ошибку рассчитывали по методу Агрести–Коулла.

Гетерогенность в исходных исследованиях оценивали с использованием критерия I2. Оценку систематической ошибки публикации провели с использованием воронкообразной диаграммы. Уровни значимости во всех анализах были двусторонними, а p-значение < 0,05 — статистически значимым. Все статистические испытания проводили с использованием программного обеспечения Review Manager.

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Риск систематических ошибок (низкий, средний или высокий риск) при оценке общего эффекта противовирусного препарата на клинические улучшения и элиминацию вируса определяли с помощью инструмента оценки риска систематических ошибок Кокрейна.

Два исследователя независимо друг от друга провели оценку риска систематических ошибок с последующим обсуждением и разрешением разногласий. Достоверность доказательств того, что противовирусный препарат фавипиравир способствовал клиническому улучшению и сокращал время элиминации вируса проверяли с использованием системы оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (GRADE).

Конечные точки исследования

• Основная конечная точка включала оценку элиминации вируса и частоты клинического улучшения.

Результаты

Характеристики исследований

• Из 163 статей, прошедших скрининг, 11 исследований удовлетворяли критериям отбора. Одиннадцать отобранных исследований включали 3 РКИ, 6 исследований серий случаев или обсервационных исследований, 1 нерандомизированное контролируемое исследование с изучением групп до и после вмешательства и одно нерандомизированное контролируемое исследование.
• Из 11 исследований, удовлетворяющих критериям отбора, в пяти присутствовала группа лечения препаратом сравнения.
• В сравнительных исследованиях в качестве препаратов сравнения использовали СМП, лопинавир/ритонавир, балоксавир марбоксил, умифеновир и монотерапию гидроксихлорохином либо в комбинации с азитромицином.
• Фавипиравир обычно применяли в стандартной дозе, показанной для лечения инфекции гриппа (1600 мг 2 р/сут в 1^-й день, затем 600 мг 2 р/сут). При этом в нескольких исследованиях, удовлетворявших критериям отбора, препарат использовали в дозе 1800 мг 2 р/сут в 1^-й день, затем 800 мг 2 р/сут.
• В одном из исследований изучали нагрузочную дозу. В 11 исследованиях, удовлетворявших критериям отбора, продолжительность терапии фавипиравиром в большинстве случаев составляла 14 дней.

Влияние вмешательства на конечную точку

• По сравнению с группой препарата сравнения, элиминация вируса на 7-й день от начала терапии у участников группы фавипиравира была статистически значимо более эффективной. На 14-й день различий не наблюдалось.
• Хотя у участников, получавших фавипиравир, было отмечено статистически значимое улучшение в обоих периодах (на 7-й и 14-й день), степень улучшения на 14-й день была более выраженной, чем на 7-й день.
• В группе применения фавипиравира расчетная доля участников с клиническим улучшением на 7-й и 14-й день составила 54,33 % и 84,63 % соответственно по сравнению с 34,4 % и 65,77 % соответственно в группе применения препарата сравнения.
• В группе применения фавипиравира расчетная доля участников с элиминацией вируса SARS-CoV-2 составила 65,42 % на 7-й день и 88,9 % на 14-й день по сравнению с 43,42 % и 78,79 % соответственно в группе применения препарата сравнения.

При ограниченности доступных доказательств результаты данного исследования доказывают, что фавипиравир обладает отличным потенциалом для лечения инфекции, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2. Установлено, что у пациентов с COVID-19 средней степени тяжести фавипиравир ускоряет элиминацию вируса после семи дней терапии. Фавипиравир также способствует клиническому улучшению, в частности, после 14 дней терапии. Допускается использование лекарственных препаратов, которые не являются противовирусными средствами, например, метилпреднизолон или нафамостат, у пациентов с коронавирусной инфекцией средней или тяжелой степени. Фавипиравир эффективен против многочисленных РНК-содержащих вирусов, подавляет активность РНК-зависимой РНК-полимеразы и является одним из перспективных препаратов для лечения коронавирусной инфекции.

Хотя в указанных исследованиях использовали разные препараты сравнения, было выявлено, что применение фавипиравира было связано со статистически значимо большей вероятностью элиминации коронавируса SARS-CoV-2 на 7-й день терапии. С другой стороны, доля (%) элиминации вируса к 14-му дню не была статистически значимо выраженной. Пик вирусной нагрузки SARS-CoV-2 приходится приблизительно на период появления симптомов или несколько дней после, а примерно через две недели следы вируса уже нельзя выявить. Кроме того, в большинстве включенных в обзор исследований продолжительность лечения фавипиравиром составляла 14 дней. Ограниченное число статистически значимых различий в долях элиминации SARS-CoV-2 между видами лечения на 14-й день может отражать естественное течение выделения вируса при COVID-19. Отмечалось, что медиана времени до элиминации вируса у участников исследований, получавших фавипиравир в 1-й день после начала развития COVID-19, составила 12,8 суток по сравнению с 17,8 суток у пациентов, начавших лечение на 6-й день.

Поскольку фавипиравир является препаратом для приема внутрь, он подходит для применения у пациентов с бессимптомной или легкой формой коронавирусной инфекции. Применение препарата приводило к статистически значимому клиническому улучшению через 14 дней, но не не через 7 дней терапии. С другой стороны, период до нормализации температуры тела составлял двое суток. Описания клинических улучшений в исследованиях отличаются. Однако переменные, характеризующие клиническое улучшение, включали в себя уровень сатурации кислородом, частоту дыхательных движений, улучшение результатов компьютерной томографии грудной клетки и степень облегчения кашля. Указанные клинические симптомы и признаки были обусловлены пневмонией или поражением легких.

В текущем исследовании у большинства участников присутствовала коронавирусная инфекция легкой или средней степени тяжести, и терапия фавипиравиром, вероятно, способствовала нормализации функции легких в течение 14 дней после начала лечения. В исследовании применения фавипиравира на раннем и позднем этапе заболевания у пациентов с бессимптомной или легкой формой коронавирусной инфекции были выявлены статистически значимые различия в отношении продолжительности госпитализации. Зарегистрированные исходы доказали необходимость раннего начала терапии фавипиравиром даже у пациентов с бессимптомной или легкой формой коронавирусной инфекции до начала развития пневмонии или усугубления поражения легких. Кроме того, стандартная доза фавипиравира, показанная для лечения гриппа составляла 1600 мг 2 р/сут в 1-й день. Затем доза составляла 600 мг 2 р/сут в течение пяти дней.

Стандартную схему применения использовали в большинстве исследований, удовлетворявших критериям отбора для обзора. Обычно продолжительность терапии составляла 14 дней. В то же время в ряде исследований доза была увеличена до 1800 мг 2 р/сут в 1-й день с последующим приемом 800 мг 2 р/сут. В зависимости от типа инфекции было предложено несколько схем применения. Как предполагалось, нагрузочная доза 2400–3000 мг каждые 12 часов (две дозы) была показана для лечения коронавирусной инфекции, после чего вводили поддерживающую дозу 1200–1800 мг каждые 12 часов. В работе Rattanaumpawan и соавтр. приводятся результаты оценки применения нагрузочной дозы фавипиравира, согласно которым для достижения раннего клинического улучшения низкая нагрузочная доза фавипиравира (≤45 мг/кг/сут) была фактором неблагоприятного прогноза. С целью оптимального лечения коронавируса SARS-CoV-2 следует рассмотреть возможность применения самых высоких доз дозового диапазона. В обзорной статье профиль безопасности фавипиравира характеризовали как допустимый с точки зрения общего числа побочных эффектов и тяжелых побочных эффектов по сравнению с другими лекарственными препаратами, применяемыми в краткосрочной терапии.

Это не противоречило текущему исследованию, и лишь в одном исследовании гиперурикемия наблюдалась у 84,1 % пациентов с бессимптомной или легкой формой коронавирусной инфекции. Хотя клинический опыт применения фавипиравира для борьбы с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, ограничен, в настоящем исследовании не наблюдалось вредных для организма нежелательных явлений, связанных с применением фавипиравира. Кроме того, фавипиравир имеет только условное одобрение на производство и клиническое использование в лечении гриппа в связи с риском токсического воздействия на эмбрион и тератогенности.

Согласно результатам текущего исследования, фавипиравир способствует элиминации вируса в течение семи дней и клиническому улучшению в течение 14 дней, в частности, у лиц с коронавирусной инфекцией легкой или средней степени тяжести. Раннее начало терапии фавипиравиром может повлиять на благоприятный исход заболевания, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2. В попытке расширить роль фавипиравира в борьбе с коронавирусной инфекцией авторы настоящего исследования подтвердили высокий потенциал использования фавипиравира у пациентов с бессимптомной, легкой или средней формой заболевания. Применение лекарственной формы фавипиравира для приема внутрь принесло дополнительную пользу пациентам с бессимптомной или легкой формой COVID-19. Однако существует острая необходимость в проведении дополнительных, хорошо структурированных исследований, в частности, посвященных изучению вариантов терапии с различной продолжительностью и разными дозами у пациентов с выраженными степенями тяжести заболевания.