Систематический обзор и метаанализ по оценке влияния применения метотрексата на развитие сахарного диабета 2 типа у пациентов с ревматоидным артритом

Пациенты с ревматоидным артритом (РА), получающие метотрексат, подвержены более низкому риску развития сахарного диабета 2 типа по сравнению с пациентами с РА, не получающими метотрексат

Ревматоидный артрит (РА) часто сопровождается деформацией суставов и внесуставными проявлениями, в том числе со стороны почек, дыхательной системы и сердечно-сосудистой системы. Сердечно-сосудистые заболевания (CCЗ) — наиболее распространенное и серьезное осложнение РА. Риск заболеваемости ССЗ у пациентов с РА повышен на 48 %, а смертности от ССЗ — на 60 %. Данное потенциальное бремя ССЗ увеличивается во всем мире.

Ранее считалось, что риск развития ССЗ у пациентов с РА обусловлен сопутствующим системным воспалением, однако убедительные доказательства роли воспаления в повышении риска развития ССЗ у пациентов с РА отсутствуют. Тем не менее, в ряде исследований было установлено, что риск развития ССЗ повышается при наличии традиционных факторов риска, таких как сильное ожирение, повышенное артериальное давление, наличие сахарного диабета 2 типа (СД2), гиперхолестеринемия, отсутствие физической активности и курение. Данная связь объясняет возможность развития ССЗ у пациентов с РА по причине наличия других факторов риска развития ССЗ. Результаты предшествующего систематического обзора свидетельствуют о том, что повышение риска развития ССЗ у пациентов с РА обусловлено различными факторами риска, такими как артериальная гипертензия, СД2, курение, гиперхолестеринемия и ожирение.

В ряде других исследований также была выполнена оценка влияния СД2 на повышение риска развития ССЗ у пациентов с РА. По сравнению с пациентами с РА без сахарного диабета, у пациентов с РА с сахарным диабетом риск развития CCЗ был в два раза выше. Кроме того, пациенты с РА с сахарным диабетом подвержены более высокому риску развития ССЗ по сравнению с общей популяцией. Точный механизм влияния СД2 на повышение риска развития ССЗ не установлен, однако новые данные свидетельствуют о том, что существенное повышение резистентности к инсулину, обусловленное ревматическими заболеваниями, может быть важным фактором. Согласно результатам недавних рандомизированных исследований, резистентность к инсулину также снижается на фоне применения традиционных базисных противоревматических препаратов (тБПРП), преимущественно метотрексата (MTX) и инфликсимаба. Другие данные свидетельствуют о том, что применение MTX в комбинации с аналогом витамина В и фолиевой кислотой обеспечивает преимущества для здоровья сердечно-сосудистой системы у пациентов с РА. Новые данные свидетельствуют о том, что применение MTX не только способствует снижению риска развития ССЗ, но и снижает вероятность возникновения факторов риска развития ССЗ, таких как артериальная гипертензия. Тем не менее, наблюдаются определенные противоречия с точки зрения влияния MTX на другие факторы риска развития ССЗ, такие как СД2.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В предшествующих исследованиях наблюдалось снижение распространенности СД2 у пациентов, получавших БПРП, однако убедительные доказательства данного защитного действия по-прежнему отсутствуют. Таким образом, целью данного систематического обзора и метаанализа была оценка влияния применения MTX на развитие СД2 у пациентов с РА.

ЦЕЛЬ

Целью данного исследования была оценка степени взаимосвязи между применением MTX и частотой развития СД2 у пациентов с РА путем систематического обзора литературы и метаанализа исследований, соответствующих критериям включения.

Поиск литературы

Был выполнен систематический поиск литературы в базах данных Pre-Medline, Medline, Cochrane и Scopus за период до марта 2020 г.  Выполняли поиск всех статей на английском языке по оценке взаимосвязи между СД2 и применением MTX у пациентов с РА, включая аннотации. Поиск статей выполняли по следующим ключевым словам: «ревматоидный» или термины MeSH «ревматоидный артрит» в комбинации с термином «метотрексат» или «противоревматический» в комбинации с терминами «сахарный диабет» или «сахарный диабет 2 типа». В анализ также включали дополнительные публикации из списка литературы в статьях, соответствующих критериям включения, поиск которых выполняли вручную. 

Критерии включения

В метаанализ включали статьи, соответствующие следующим критериям:

• Взрослые пациенты с РА, диагностированным ревматологом или согласно текущим рекомендациям по лечению РА (Европейская лига по борьбе с ревматизмом (EULAR) или Американская коллегия ревматологов (ACR))
• Документально подтвержденное применение MTX
• Оценка конечной точки (СД2) и наличие результатов приблизительной оценки

 Исследования, которые не соответствовали критериям включения и в которых отсутствовала информация о применении МТХ, информация о конечной точке (развитие СД2) и необходимые результаты приблизительной оценки, исключали из анализа.

Отбор исследований

Целевыми участниками были пациенты с РА, получающие MTX в качестве монотерапии  Воздействие МТХ определяли как применение МТХ в течение как минимум 8 недель. В группу сравнения вошли пациенты, не получавшие МТХ (ранее не получавшие МТХ, получающие другие противоревматические препараты, например тБПРП или биологические базисные противоревматические препараты (бБПРП). Автор и независимый эксперт оценивали отобранные статьи на соответствие критериям включения.

Извлечение данных

Данные, полученные в каждом исследования, распределяли по категориям в соответствии с характеристиками участников, дизайном исследования, воздействием МТХ, оценкой применения противоревматических препаратов, отличных от МТХ, оценкой конечной точки, показателем качества исследования (Qi) и другими традиционными факторами риска развития ССЗ.

Оценка качества

В анализ были включены исследования с различным дизайном и методологическими подходами; таким образом, было крайне важно оценить качество отобранных исследований. Для оценки отобранных исследований применяли валидированный воспроизводимый метод контрольного перечня в связи с целесообразностью и эффективностью его использования для выявления научных публикаций с высокой точностью данных и более низким риском систематических ошибок. Он также включает оценку показателя качества для каждого исследования.

Метод контрольного перечня применяли для оценки качества исследования с использованием 14 вопросов, позволяющих оценить внутреннюю и внешнюю обоснованность, наряду со статистическим анализом. Каждому вопросу в контрольном перечне присваивали балл оценки качества. Один из этих вопросов связан с прогностическими факторами (вопрос 9 раздела 4 «Материалы»), разработанными с учетом требований исследования. Для обеспечения оптимального соотношения между показателями, влияющими на конечную точку (развитие СД2) в группах применения исследуемого препарата, была разработана прогностическая шкала. К прогностическим факторам относились пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), артериальная гипертензия, дислипидемия, СД2 и ССЗ в семейном анамнезе, длительность РА, отсутствие физической активности и применение других лекарственных препаратов, таких как тБПРП, бБПРП, фолиевая кислота и кортикостероиды.

Исследованиям, в которых наблюдалось оптимальное соотношение ≥5 таких показателей, присваивали 1 балл. При наличии 3 или 4 показателей исследованию присваивали 0,5 балла, а при наличии 1 или 2 таких показателей или отсутствии каких-либо указанных прогностических факторов — 0 баллов. После присвоения баллов по каждому вопросу и критической оценки каждой статьи все баллы суммировали для получения значения Qi. Значение Qi ≤9 определяли как низкий показатель качества, а ≥10 — как высокий показатель качества.

Статистический анализ и риск систематических ошибок

Метаанализ выполняли с использованием ПО MetaXL, версия 5.3, для определения взаимосвязи между применением MTX и развитием СД2. Результаты метаанализа получали с помощью модели качественных эффектов (QE), а в целях сравнения использовали модель случайных эффектов (RE). В модели QE также учитывается качество исследований за счет поправки на риск систематических ошибок в исследовании, по сравнению с моделью RE.

Величину эффекта и доверительный интервал (ДИ) для конечной точки (развитие СД2) рассчитывали с использованием результатов приблизительной оценки для пациентов, получавших и не получавших исследуемый препарат, а также групп пациентов с РА, в которых наблюдалось и не наблюдалось развитие СД2. Статистическую неоднородность оценивали с использованием статистического критерия I². Значение I² 50 % или более указывало на существенную неоднородность. Систематическую ошибку, связанную с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, оценивали с использованием критерия Эггера для отсекаемого отрезка и асимметрии на воронкообразной диаграмме. Значения р менее 0,05 и наличие асимметрии указывают на статистически значимую систематическую ошибку, связанную с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования.

Конечные точки исследования

Основной конечной точкой исследования является оценка частоты развития СД2, определяемой по наличию или отсутствию СД2 у пациентов с РА. 

Результаты

Характеристики исследований:

Все 16 исследований, включенных в анализ, представляли собой обсервационные исследования. Из этих 16 исследований, 8 представляли собой проспективные когортные исследования, 4 — ретроспективные когортные исследования, 3 — перекрестные исследования и 1 — когортное исследование методом «случай-контроль». Между исследованиями, включенными в анализ, наблюдались различия по стране публикации.

Качество исследования:

Между исследованиями, включенными в анализ, наблюдались различия по методологической достоверности. Показатель качества (Qi) в рамках этих существенных различий находился в диапазоне 7–12.

Влияние вмешательства на конечную точку

• По результатам анализа снижения риска с использованием модели QE, у пациентов с РА, получавших МТХ, наблюдалось снижение риска развития СД2 на 52 %, по сравнению с пациентами с РА, не получавшими МТХ.
• По результатам анализа снижения риска с использованием модели RE, у пациентов с РА, получавших МТХ, наблюдалось снижение риска развития СД2 на 87 %, по сравнению с пациентами с РА, не получавшими МТХ.
• Согласно результатам анализа чувствительности, у пациентов с РА, получавших МТХ, наблюдалось более выраженное снижение риска развития СД2 в следующих случаях: более старший возраст (>60 лет), меньшая длительность РА (≤2 лет), более длительное последующее наблюдение (>5 лет), ранее диагностированный СД2 и упоминание в исследованиях, опубликованных до 2010 г.; в рамках исследования оценивали и делали поправку на степень активности РА.

Согласно ранее полученным данным, в этом исследовании впервые была выполнена оценка взаимосвязи между применением МТХ и развитием СД2 в популяции пациентов с РА. Было установлено, что данный препарат оказывает существенное положительное влияние с точки зрения снижения риска развития СД2 у пациентов с РА. Результаты данного исследования согласуются с результатами ряда исследований, согласно которым применение других лекарственных препаратов, таких как тБПРП и ингибиторы ФНО (иФНО) способствует снижению распространенности СД2 у пациентов с РА. Помимо положительного влияния на частоту развития СД2, МТХ также влияет на другие факторы сердечно-сосудистого риска в популяции пациентов с РА. Авторы данного исследования наблюдали снижение частоты развития сосудистых событий у пациентов с РА, получавших метотрексат в низкой дозе в рамках предшествующего обсервационного исследования, что согласуется с вышеуказанными результатами.

Также изучались потенциальные факторы, влияющие на результаты. Было установлено, что пациенты в возрасте >60 лет были подвержены меньшему риску развития СД2, по сравнению с пациентами в возрасте ≤60 лет, что может быть обусловлено длительным воздействием МТХ у пациентов с РА более старшего возраста. Эти результаты согласуются с результатами проспективного исследования, в котором у пациентов более старшего возраста, получавших МТХ, наблюдались более благоприятные показатели выживаемости и снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Аналогичные тенденции наблюдались у пациентов при более длительном последующем наблюдении. Кроме того, было установлено, что оценка и введение поправки на степень активности заболевания также могли влиять на снижение риска развития СД2 у пациентов с РА, получавших МТХ. Это может быть обусловлено более высокой степенью тяжести и активности заболевания у пациентов с длительным РА, что связано с более высоким риском развития СД2. Согласно оценкам в зависимости от страны, применение МТХ обеспечивает более выраженное снижение риска развития СД2 в странах Латинской Америки и Европы, по сравнению со странами Азиатско-Тихоокеанского региона и Северной Америки (США). Эти различия могут объясняться несходством социальных детерминант здоровья, на которые влияет образ жизни, географический регион и эпидемиология хронических заболеваний, таких как ожирение.

В настоящее время нет единого мнения в отношении точного механизма снижения риска развития СД2 у пациентов с РА, получающих МТХ. Тем не менее, установлено, что МТХ не только обладает противовоспалительными свойствами, но и положительно влияет на метаболизм. В данном исследовании была выдвинута гипотеза, что МТХ способствует образованию простагландинов, ингибирующих активность 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид формилтрансферазы. Ингибирование активности данного фермента приводит к накоплению 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-рибонуклеотида (AICAR), который, в свою очередь, подавляет активность аденозинмонофосфат (АМФ) дезаминазы и аденозиндезаминазы. В результате увеличиваются внутриклеточные концентрации AICAR-монофосфата (ZMP) и АМФ, что приводит к активации аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK). Активация AMPK улучшает гомеостаз глюкозы у пациентов с СД2. Таким образом, МТХ обеспечивает снижение гомеостаза глюкозы и улучшение уровня HbA1c за счет активации AMPK и накопления ZMP. MTX также повышает чувствительность к инсулину посредством активации AMPK и улучшает выработку глюкозы в печени и ее всасывание в кишечнике.

В заключение, длительное воздействие МТХ положительно влияет на риск развития СД2 у пациентов с РА.  Также было изучено краткосрочное и долгосрочное воздействие МТХ на снижение других факторов сердечно-сосудистого риска. Кроме того, были объяснены потенциальные механизмы, посредством которых МТХ обеспечивает снижение риска развития СД2 и выполняет функции кардиопротектора. Крайне важное значение имеет тщательная диагностика и выявление пациентов с РА, подверженных повышенному риску развития СД2, для надлежащего лечения и снижения риска развития СД2, а также связанных факторов сердечно-сосудистого риска.