Систематический обзор используемых в дентальной имплантации анальгетиков

После хирургического вмешательства по установке зубных имплантатов анальгетики эффективно снижают интенсивность боли и потребность в резервной терапии, а также повышают удовлетворенность пациента по сравнению с плацебо.

За последние несколько лет частота применения зубных имплантатов постоянно повышается. Широко используется стоматологическая реабилитация при множественной или одиночной адентии с помощью зубных имплантатов (революция в стоматологии), и в последнее время популярность данного метода только возрастает. В ходе операции эффективный контроль интенсивности боли обеспечивается за счет применения анестетиков, однако послеоперационная боль остается возможным нежелательным явлением, связанным со стоматологической операцией.

После установки зубного имплантата пациенты могут испытывать дискомфорт различной степени выраженности. Отек и боль, возникающие в результате высвобождения медиаторов воспаления, — распространенные нежелательные явления при хирургическом вмешательстве. На выраженность боли также влияют факторы, связанные с вмешательством (например, тип и продолжительность операции), и характеристики пациента (например, тревожность, уровень стресса, частота сердечных сокращений и артериальное давление). Обычно наблюдается умеренная или легкая боль. Однако некоторые пациенты могут испытывать сильную боль. Поэтому послеоперационная терапия привлекла внимание исследователей.

Для лечения послеоперационной боли используют разные классы препаратов, включая бензодиазепин (мидазолам) и подобные ему препараты, кортикостероиды (бетаметазон и дексаметазон), местные анестетики (липосомальный бупивакаин), нестероидные противовоспалительные препараты (декскетопрофена трометамол, ибупрофен, лорноксикам, пироксикам, мелоксикам, телоксикам, диклофенака диэтиламин, кеторолак) агонисты альфа2-адренорецепторов (дексмедетомидин) и опиоиды (фентанил и кодеин).

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучено много препаратов и разных протоколов лечения послеоперационной боли, однако эффективность и связанные с лечением нежелательные явления все еще не установлены. В связи с этим было проведено данное исследование.

ЦЕЛЬ

Целью исследования было обобщить имеющиеся данные о способности анальгетиков облегчать послеоперационную боль (после установки зубного имплантата), выявить лучшие терапевтические протоколы, а также восполнить недостающие данные.

Поиск литературы

Расширенный поиск соответствующих исследований выполняли в таких базах данных, как Clinicaltrials.gov., MEDLINE/PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials, SCOPUS и EMBASE с момента создания базы данных до июня 2019 года. Языковые ограничения при поиске данных отсутствовали. Кроме того, для поиска актуальных исследований в ручном режиме был проведен анализ ссылок, указанных в просмотренных статьях.

Критерии включения

Исследования включены в данный систематический обзор в соответствии со следующими критериями:

• параллельные и перекрестные рандомизированные контролируемые исследования;
• в исследовании участвовали взрослые пациенты (в возрасте от 16 лет и старше), которым было показано хирургическое вмешательство по установке одного или нескольких зубных имплантатов;
• в исследовании изучали послеоперационное использование анальгетиков (интервенционные исследования);
• в исследовании изучали послеоперационное применение анальгетиков и плацебо (сравнительные исследования);
• конечные точки исследования включали оценку удовлетворенности пациентов, интенсивности послеоперационной боли, частоты развития нежелательных явлений, отеков и потребности в резервной терапии.

Критерии исключения

• Исключены исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта исследования.

Отбор исследований и извлечение данных

Исследование проведено в соответствии с рекомендациями «Предпочтительные параметры отчетности для систематических обзоров и метаанализа» (PRISMA). Два исследователя независимо друг от друга оценили результаты поиска. Кроме того, выполнили проверку аннотаций и заголовков. Были получены полнотекстовые версии статей, соответствующих критериям включения.

Извлечение важных данных из статей проводили два исследователя независимо друг от друга. Оценку степени согласованности мнений экспертов выполняли с использованием коэффициента каппа Коэна. Из каждой статьи извлечены данные о критериях эффективности, видах вмешательства и характеристиках исследования (например, страна проведения исследования, модель исследования, год публикации, возраст и количество пациентов). Проверку отобранного материала осуществлял третий исследователь.

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Два исследователя оценили риск систематических ошибок (РСО) в отобранных исследованиях с помощью модифицированного опросника Кокрейновского сотрудничества для оценки РСО.

Определены пять видов систематических ошибок рандомизированных клинических исследований (РКИ):

1. ошибка в результате процесса рандомизации;
2. ошибка в результате отклонения от запланированных действий;
3. ошибка в результате отсутствия данных о результатах;
4. ошибка в измерении результатов;
5. ошибка в отборе сообщаемых результатов.

Исследование может иметь низкий или высокий риск каждого вида систематической ошибки. Для устранения любых несоответствий в исследовании пригашен третий исследователь.

Проведен описательный синтез включенных исследований, так как некоторые аспекты ограничивали возможность проведения метаанализа. Для большей ясности и удобства восприятия результаты каждого исследования сведены в таблицы с использованием описательного, а не количественного подхода.

Конечные точки исследования

Основная конечная точка — снижение интенсивности послеоперационной боли после установки зубного имплантата.

Результаты

Характеристики исследования и участников:

• В систематический обзор включены 10 параллельных РКИ и одно перекрестное РКИ.
• Количество участников в исследованиях от 20 до 117.
• Время введения препаратов варьировалось от 24 часов до операции до 72 часов после операции.
• Исследуемые анальгетические препараты включали липосомальный бупивакаин, дексаметазон, декскетопрофена трометамол, кеторолак, кофеин, кеторолак + бетаметазон, кодеин, диклофенака диэтиламин, мидазолам + фентанил, диклофенак натрия, дексмедетомидин + фентанил, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, ибупрофен, теноксикам.

Качество исследований

• Четыре исследования имеют низкий риск систематических ошибок всех видов, поэтому общий РСО в этих исследованиях оценивается как низкий.
• Пять исследований вызывают сомнения в отношении РСО, связанного с процессом рандомизации (нет четкой информации о сокрытии последовательности распределения и наличии исходных дисбалансов).
• Одно исследование имеет повышенный РСО, связанный с процессом рандомизации (несокрытие последовательности распределения), поэтому общий РСО в этом исследовании признан высоким.
• Одно исследование имеет повышенный РСО, связанный с процессом рандомизации и значительными отклонениями от запланированных вмешательств, поэтому общий РСО в этом исследовании оценивается как высокий.

Влияние вмешательства на конечную точку:

Применение анальгетиков улучшает послеоперационный исход (интенсивность боли, удовлетворенность участников и потребность в резервной терапии) по сравнению с плацебо.

Согласно результатам настоящего исследования, применение анальгетиков при установке зубных имплантатов может быть связано с улучшением послеоперационного исхода. Однако было невозможно выявить наиболее эффективные анальгетики. Из-за отличий в сроках оценки нельзя сделать однозначный вывод о безопасности и эффективности этих лекарственных препаратов. Тем не менее различные анальгетики (лорноксикам, ибупрофен, дексаметазон, пироксикам и декскетопрофена трометамол) превосходили плацебо в отношении степени снижения интенсивности послеоперационной боли. Липосомальный бупивакаин имел более выраженный обезболивающий эффект в отношении опиоидсберегающего послеоперационного протокола обезболивания.

Результаты соответствовали имеющейся в литературе информации о снижении интенсивности боли после операции по удалению третьего моляра, модели боли, широко используемой в стоматологии. В исследованиях различных анальгетиков, как правило, отсутствуют рекомендации в отношении наиболее эффективного варианта облегчения послеоперационной боли. В исследовании, проведенном Samiera и соавт., эффект облегчения послеоперационной боли при применении кодеина был выше, чем при применении кофеина. Однако кофеин более эффективно снижал выраженность послеоперационных отеков, чем кодеин.

Согласно результатам исследования, выполненного Li и соавт., дексмедетомидин эффективнее облегчает послеоперационную боль, чем мидазолам (оба в сочетании с фентанилом). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают хорошо известным обезболивающим эффектом. Согласно научной литературе данные о влиянии НПВП на регенерацию костной ткани вокруг имплантатов неоднозначны. Согласно результатам оценки Gomes и соавт., применение ингибиторов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) (как долгосрочное, так и краткосрочное) не было связано с ухудшением остеоинтеграции. Однако их безопасное использование в послеоперационный период не описано.

Для минимизации воспалительной реакции после стоматологической операции обычно назначают кортикостероиды. Хотя эффективность этих препаратов в снижении выраженности тризма и отека после удаления третьего моляра хорошо известна, их прямое обезболивающее действие спорно. Таким образом, для лучшего понимания данного вопроса необходимо проведение дальнейших исследований разных дозировок различных фармацевтических субстанций. 

В настоящем исследовании применение дексаметазона в дозе 4 мг за 1 час до операции и 4 мг через шесть часов после операции (всего 8 мг) привело к более выраженному обезболивающему эффекту, чем плацебо. Однако по сравнению с единовременным приемом ибупрофена в дозе 600 мг статистически значимых различий не выявлено. В свою очередь, применение бетаметазона в дозе 3 мг в сочетании с кеторолаком не оказывал статистически значимого влияния на интенсивность постимплантационной боли. Глюкокортикостероиды, назначаемые при системных заболеваниях, не влияют на остеоинтеграцию и приживаемость зубных имплантатов, установленных без костной пластики. Опиоиды (такие как фентанил и кодеин) обладают хорошо известным обезболивающим действием, однако при их назначении для облегчения послеоперационной боли необходимо учитывать и другие факторы (наличие зависимости, риск развития побочных эффектов и злоупотребления). Поэтому их следует назначать только на короткое время и только в случае, когда эффект альтернативного терапевтического средства неудовлетворителен.

Липосомальный бупивакаин, местный анестетик, применяют для достижения пролонгированного обезболивания. Препарат состоит из бупивакаина гидрохлорида, инкапсулированного внутри множества неконцентрических липидных бислоев. Hamilton и соавт. отметили, что инфильтрация липосомальным бупивакаином в месте хирургического вмешательства способна минимизировать интенсивность послеоперационной боли, в отличие от плацебо. Однако бупивакаина гидрохлорид обладает более выраженной эффективностью (низкий уровень доказательности).

Дексмедетомидин является агонистом α2-адренорецепторов. Считается, что его обезболивающее действие обусловлено связыванием α2-рецептора со спинным мозгом и центральными α2-рецепторами. Гиперполяризация интернейронов и снижение высвобождения проноцицептивных трансмиттеров, таких как глутамат и вещество P, препятствуют передаче болевых сигналов. Механизм, лежащий в основе обезболивающего действия дексмедетомидина, до сих пор полностью не изучен. Возможно, он частично связан с изменением восприятия и уменьшением тревожности. Тем не менее имеются данные об опиоидсберегающем эффекте этого препарата. Также определенного результата можно достичь при использовании с локорегионарной анестезией.

Мидазолам (бензодиазепин) действует непродолжительное время, однако клинический эффект наступает быстро. Подобно другим препаратам этого класса, его фармакологическое действие включает амнезию, седативный эффект, сонливость и анксиолизис. Антиноцицептивный эффект невыраженный. Немногие исследователи отметили статистически значимые результаты при использовании на животных моделях. Результаты лишь небольшого количества исследований свидетельствуют об отсутствии обезболивающего эффекта при использовании других анальгетиков или седативных препаратов. Применение кофеина (>100 мг) в дополнение к распространенным анальгетикам привело к небольшому, но статистически значимому увеличению доли пациентов, испытывающих облегчение боли (5–10 %). В ходе данного систематического обзора отмечена более высокая эффективность кофеина в уменьшении отеков, по сравнению с кодеином. Аналогичный результат изложен в сравнительных исследованиях пироксикама и плацебо.

Чувство тревоги перед операцией и осложнения после вмешательства не оказывают статистически значимого влияния на удовлетворенность пациентов после установки зубных имплантатов. Применение некоторых анальгетиков (дексаметазон, липосомальный бупивакаин, лорноксикам и ибупрофен) обеспечивало более высокий уровень удовлетворенности пациентов по сравнению с плацебо. Применение дексаметазона и ибупрофена было связано с достижением сопоставимых результатов. В одном из исследований с использованием схемы разделения полости рта пациенты предпочли трансдермальное введение диклофенака диэтиламина приему диклофенака натрия внутрь. Однако в связи с рандомизацией и отклонениями от запланированных вмешательств результаты могли быть необъективны.

Учитывая ограничения данного исследования, применение анальгетиков повышает общую удовлетворенность пациента стоматологической операцией. Препараты резервной терапии включают лекарства, назначаемые в случае, если эффективность исследуемого лекарственного средства неудовлетворительна. Лорноксикам, ибупрофен и дексаметазон снижают потребность в препаратах резервной терапии по сравнению с плацебо. При назначении анальгетиков следует учитывать риск развития целого ряда побочных эффектов (от легких до умеренных).

При использовании лорноксикама, ибупрофена и дексаметазона о развитии побочных эффектов не сообщалось. Нежелательные эффекты, связанные с применением липосомального бупивакаина, аналогичны побочным эффектам при стандартном лечении. Отмечают, что у принимавших декскетопрофена трометамол частота повышенной кровоточивости десен была выше, чем у принимавших плацебо. Для того, чтобы свести к минимуму число проявлений побочных эффектов, при назначении анальгетиков важно проанализировать историю болезни пациента, фармакологические свойства препарата, предполагаемую интенсивность боли и потенциальное взаимодействие с принимаемыми пациентом препаратами.

Результаты данного исследования свидетельствуют, что применение анальгетиков может иметь преимущества в облегчении боли после установки зубного имплантата. Тем не менее необходимо дальнейшее робастное исследование. В доступной литературе приведены специальные протоколы обезболивания при зубной боли, однако научно обоснованные рекомендации по использованию определенных анальгетиков при установке зубных имплантатов отсутствуют. Большое количество фармацевтических субстанций и протоколов, указанных в литературе, и обширная вариативность хирургических практик в имплантологии не позволяют предложить наилучший вариант терапии для облегчения послеоперационной боли. Следовательно, необходимы дополнительные исследования по оценке стандартных подходов к имплантации, включая исследования с адекватным размером выборки, чтобы руководствоваться лучшими методами терапии в этой области.