Исследование безопасности, переносимости и иммуногенности вакцины BBIBP-CorV для профилактики COVID-19

BBIBP-CorV — инактивированная кандидатная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции (производится на основе цельных вирионов, которые были выделены из мазков, взятых со слизистой оболочки ротоглотки человека; репликация в среде и титрование проводится в Китае), является безопасной, иммуногенной и обладает хорошей переносимостью при введении здоровым лицам. Данная вакцина быстро индуцирует иммунный ответ и может быть успешно использована для предотвращения и прекращения пандемии.

Согласно данным информационного центра Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по коронавирусной инфекции (COVID-19), в ходе пандемии заболевания, вызванного SARS‑CoV-2, зарегистрировано 35 миллионов случаев заражения и более 1 000 000 смертей.

Лица старше 60 лет, а также лица с сопутствующими сердечно-сосудистыми и респираторными заболеваниями имеют высокий риск развития тяжелой формы заболевания и смерти от коронавирусной инфекции. Есть свидетельства, что SARS-CoV-2 распространяется более высокими темпами, чем другие коронавирусы. Это обуславливает острую потребность в вакцине для контроля распространения коронавирусной инфекции.

Согласно проектному списку ВОЗ кандидатных вакцин против коронавирусной инфекции, в настоящее время клинические исследования проходят 42 вакцины, а доклинические испытания — 151 разработка. Типы экспериментальных препаратов, находящихся на этапе клинических исследований, включают вакцины на основе плазмидной ДНК, вакцины на базе аденовирусных векторов, вакцины на основе вирусоподобных частиц, инактивированные вакцины, РНК-вакцины и белковые субъединичные вакцины.

В доклинических исследованиях была показана эффективность и безопасность некоторых экспериментальных вакцин. Также в клинических исследованиях были подтверждены их безопасность и иммуногенность. Разработку инактивированных вакцин проводят по отработанной технологии, широко применяемой для предотвращения и контроля распространения современных инфекционных заболеваний, включая полиомиелит и грипп. На данный момент известно о двух инактивированных экспериментальных вакцинах, эффективных в профилактике SARS-CoV-2 у нечеловекообразных приматов и подтвердивших благоприятный профиль безопасности в доклинических испытаниях.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Существует острая потребность в вакцине для профилактики SARS-CoV-2, чтобы предотвратить развитие новых волн пандемии. По этой причине было проведено данное масштабное исследование.

ЦЕЛЬ

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование I/II фазы с эскалацией дозы проводили для оценки безопасности, иммуногенности и переносимости BBIBP-CorV у людей. 

Конечные точки исследования

• Основной конечной точкой были безопасность и переносимость
• Дополнительной конечной точкой была определена иммуногенность, оцениваемая по уровню нейтрализующих антител к коронавирусу

Конечные точки

Исходный уровень: на исходном уровне статистически значимых различий между группами не выявлено.

Конечные точки исследования

• В рамках I фазы у 29 % (42/144) участников было зарегистрировано не менее одного случая развития нежелательного явления в первые семь дней после введения вакцины. Наиболее частым системным побочным эффектом была лихорадка. Все нежелательные реакции были легкой или средней степени тяжести. В течение 28 дней после вакцинации не было зарегистрировано ни одного тяжелого нежелательного явления.
• На 42-й день среднее геометрическое значение титров нейтрализующих антител было выше в когорте участников в возрасте 18–59 лет (87,7 [95 % ДИ 64,9–118,6], группа дозы 2 мкг; 211,2 [158,9–280,6], группа дозы 4 мкг; 228,7 [186,1–281,1], группа дозы 8 мкг) и в когорте участников в возрасте 60 лет и старше (80,7 [65,4–99,6], группа дозы 2 мкг; 131,5 [108,2–159,7], группа дозы 4 мкг; 170,87 [133,0–219,5], группа дозы 8 мкг) в сравнении с когортой участников, получавших плацебо (2,0 [2,0–2,0]).
• В рамках II фазы у 23 % (76 /336) участников было выявлено не менее одного случая развития побочной реакции в первые семь дней после введения вакцины. Важно, что у 1 участника из группы плацебо с графиком введения 4 мкг в исходный день и на 21-й день развилась лихорадка 3-й степени тяжести, которая разрешилась самостоятельно. Все остальные случаи развития нежелательных явлений были легкой и умеренной степени тяжести. Наиболее частым системным нежелательным явлением была лихорадка.
• Титры нейтрализующих антител на 28-й день после введения вакцины были статистически значимо выше при введении дозы 4 мкг в исходный день и 14-й день (169,5, 95 % ДИ: 132,2–217,1), исходный день и 21-й день (282,7, 221,2–361,4), а также исходный день и 28-й день (218,0, 181,8–261,3) в сравнении с введением 8 мкг в исходный день.

Рисунок 2. Показатели сероконверсии у участников в возрасте (A) 18–59 лет (B) 60 лет и старше

Была показана безопасность и хорошая переносимость данной кандидатной двухдозной вакцины при соблюдении всех трех режимов дозирования в обеих возрастных группах. Устойчивый гуморальный иммунный ответ был отмечен у 100 % реципиентов вакцины. В доклинических исследованиях при введении вакцины отмечалось повышение титров нейтрализующих антител у кроликов, мышей, свиней, крыс, морских свинок и нечеловекообразных приматов, что обеспечивало защиту от смертельного вируса.

Лихорадка и боль были наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями. Эти нежелательные явления были выявлены у небольшой доли реципиентов вакцины. Статистически значимые различия между группами отсутствовали. Все нежелательные реакции были легкой или средней степени тяжести. В группе плацебо частота системных побочных эффектов была выше. При этом при последующем наблюдении за развитием респираторных симптомов не были выявлены случаи инфекции верхних дыхательных путей. Не были зарегистрированы клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей. Наблюдаемые отклонения не были связаны с введением вакцины.

Есть данные об антителозависимом усугублении тяжести инфекции. Однако феномен антителозависимого усиления инфекции не был отмечен в доклинических испытаниях вакцины с последующим заражением SARS-CoV-2 макак-резус. В текущем исследовании II фазы кандидатная вакцина была использована в дозе 2 мкг, 4 мкг, 8 мкг при введении одной, двух и трех доз для оценки профиля иммуногенности и безопасности у детей и подростков (в возрасте 3–17 лет), взрослых (18–59 лет) и лиц пожилого возраста (≥ 60 лет).

Была отмечена иммуногенность вакцины. При введении препарата отмечалось быстрое развитие устойчивого гуморального ответа. В группу высокого риска развития тяжелой формы и смерти в результате коронавирусной инфекции входят лица в возрасте 60 лет и старше, а также пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми и респираторными заболеваниями. Данное исследование было проведено для оценки безопасности и переносимости BBIBP-CorV у лиц в возрасте 60 лет и старше.

И в когорте участников в возрасте 60 лет и старше, и в когорте участников в возрасте 18–59 лет было отмечено быстрое достижение уровня сероконверсии 100 %. После введения первой дозы вакцины (на 14-й день) сероконверсия развивалась у более чем 75 % реципиентов в возрасте 18–59 лет, у остальных реципиентов сероконверсия отмечалась на 28-й день. В когорте участников в возрасте 60 лет и старше показатель сероконверсии у лиц, получивших вакцину в дозах 4 мкг и 8 мкг, достигал 100 % на 28-й день, а в группе введения 2 мкг показатель сероконверсии 100 % был достигнут к 42 дню. Магнитуда уровней нейтрализующих антител в когорте участников в возрасте 60 лет и старше была минимальной, как и в когорте лиц 18–59 лет.

Антитела, индуцированные BBIBP-CorV, способны нейтрализовать множество штаммов SARS‑CoV-2. Это означает, что данная вакцина-кандидат может обеспечить перекрестную защиту против других штаммов SARS-CoV-2. При оценке различных графиков вакцинации титры нейтрализующих антител при введении одной дозы 8 мкг в исходный день были статистически значимо ниже в сравнении с остальными тремя режимами иммунизации.

После введения второй дозы титры нейтрализующих антител при введении 4 мкг в исходный день и 21-й день были схожи с таковыми при введении 4 мкг в исходный день и 28-й день. В то же время они были статистически значимо выше, чем при введении 4 мкг в исходный день и 14-й день. Эти результаты показывают, что введение бустерной дозы имеет важное значение для обеспечения более эффективной защиты. Кроме того, собранные данные важны для проведения клинического исследования III фазы.

Были учтены результаты схожего исследования инактивированной вакцины против коронавирусной инфекции. При схожих показателях иммуногенности и безопасности результаты исследования подтвердили отсутствие нарушений в популяционном составе лимфоцитов и цитокиновом профиле, что согласуется с неопубликованными результатами. Исследование не будет проводиться у лиц младше 18 лет до получения окончательных результатов испытания среди взрослых добровольцев. Добровольцы младшего возраста смогут принять участие в текущем клиническом исследовании I фазы. Дизайн исследования не подразумевал оценку эффективности вакцины.

В заключение, BBIBP-CorV является иммуногенной и хорошо переносимой при введении у здоровых лиц. Гуморальный ответ против вируса развивался у всех получателей вакцины к 42 дню. После введения первой дозы быстрое развитие гуморального ответа против смертельного вируса начиналось с 4-го дня, а 100 % сероконверсия наблюдалась у всех участников к 42 дню. Двухдозный режим вакцинации препаратом в дозе 4 мкг в исходный день и 21-й день или в исходный день и 28-й день способствовал выработке более высоких титров нейтрализующих антител, чем при введении одной дозы 8 мкг или двух доз 4 мкг в исходный день и 14-й день.

Двухдозный режим вакцинации в исходный день и 21-й день, а также в исходный день и 28-й день способствовал выработке статистически значимо более высокого титра нейтрализующих антител в сравнении с вакцинацией в исходный день и 14-й день, а также при однодозном режиме иммунизации. Необходимы дальнейшие исследования по клиническому применению данной вакцины в борьбе с коронавирусной инфекцией. В продолжающихся исследованиях I/II и II фаз будет собрано больше информации об иммуногенности и безопасности, режиме дозирования и графике иммунизации данной вакциной.