Оценка безопасности, переносимости и иммуногенности вакцины против коронавирусной инфекции КоронаВак при введении здоровым людям пожилого возраста

Установлено, что вакцина против коронавирусной инфекции КоронаВак безопасна и хорошо переносится людьми пожилого возраста. Согласно результатам исследований III фазы по определению защитного действия против коронавирусной инфекции, титры нейтрализующих антител после введения вакцины КоронаВак в дозе 3 мкг сопоставимы с титрами антител после введения дозы 6 мкг и выше, чем после введения дозы 1,5 мкг.

Вспышка коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома‑2 (SARS-CoV-2) быстро охватила весь мир и продолжается до сих пор. Установлено, что лица старше 60 лет, а также лица с хроническими заболеваниями имеют повышенный риск смерти и развития тяжелых заболеваний по сравнению с людьми более молодого возраста. Риск повышается с возрастом.

Существует острая потребность в эффективных и безопасных вакцинах, которые снизили бы нагрузку, связанную с заболеваемостью коронавирусной инфекцией (COVID-19) во всем мире. Реакция организма людей пожилого возраста на вакцины обычно менее выражена из-за старения иммунной системы и возрастных изменений, влияющих на клеточные и молекулярные элементы приобретенной и врожденной иммунных систем. Таким образом, крайне важно изучить эффективность вакцин против коронавируса у этой группы населения.

С самого начала пандемии исследователи пытаются разработать эффективные и безопасные вакцины против коронавируса. По состоянию на 15 января 2021 года на стадии клинического исследования находятся более 64 экспериментальных вакцин и еще 173 вакцины — на стадии доклинического испытания. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что различные платформы для разработки вакцины (включая инактивированный вирус, мРНК и аденовирусные векторы) способствуют образованию нейтрализующих антител у людей пожилого возраста.

Промежуточная оценка результатов эффективности, полученных в ходе четырех исследований III фазы, указывает на высокую эффективность различных вакцин против этого смертельного вируса у лиц старше 16 лет, включая две вакцины на основе аденовирусного вектора с эффективностью 70 % и 91 % и две мРНК вакцины с эффективность 95 %. Для разработки вакцин традиционно использовали очищенные инактивированные вирусы. В настоящее время проводят клинические исследования около 8 инактивированных экспериментальных вакцин против коронавируса.

На данный момент имеющихся сведений об эффективности вакцин против коронавируса недостаточно. Однако в ходе многочисленных исследований установлено, что инактивированные вакцины обладают хорошими профилями безопасности и могут стимулировать образование нейтрализующих антител. Согласно результатам доклинических испытаний, вакцина КороноВак (экспериментальная вакцина против коронавируса, содержащая инактивированный вирус SARS-CoV-2) способствует образованию сильных нейтрализующих антител у животных и возникновению частичной или полной защиты против тяжелой интерстициальной пневмонии у макак после заражения коронавирусом. Антителозависимого усиления инфекции выявлено не было.

Обоснование исследования

Вакцинация против коронавируса необходима лицам пожилого возраста, которые в большей степени подвержены риску смерти от инфекций. Результаты предыдущего исследования I и II фазы вакцины КоронаВак у лиц в возрасте 18–59 лет указывают, что вакцина способствует возникновению гуморального ответа против смертельного вируса, а также обладает хорошей переносимостью.

Цель исследования

Целью проведенного рандомизированного двойного слепого одноцентрового плацебо-контролируемого клинического исследования I и II фазы было изучение переносимости, безопасности и иммуногенности вакцины КоронаВАк (инактивированной вакцины против SARS-CoV-2) при введении здоровым лицам старше 60 лет. 

Конечные точки исследования

• Основной конечной точкой безопасности было любое нежелательное явление, связанное с вакциной, развившееся в течение 28 дней после введения плацебо или вакцины
• Основной конечной точкой иммуногенности были показатели сероконверсии нейтрализующих антител к живому вирусу на 28-й день после введения второй дозы
• Дополнительные конечные точки включали развитие серьезных нежелательных явлений и среднее геометрическое значение титра нейтрализующих антител к живому вирусу, а также серопозитивные уровни и увеличение среднего геометрического значения титров

Конечные точки

Исходный уровень: статистически значимых различий между группами не выявлено.

Конечные точки исследования

• В группах исследования безопасности обеих фаз о побочных эффектах, развившихся в течение 28 дней после инъекции, сообщалось у 20 % участников (20/100) в группе дозы 1,5 мкг, 20 % (25/125) в группе дозы 3 мкг, 22 % (27/123) в группе дозы 6 мкг и 21 % (15/73) в группе плацебо
• Все выявленные нежелательные реакции имели легкую или среднюю степень тяжести. Наиболее частым побочным эффектом была боль в месте инъекции, наблюдавшаяся у 9 % (39/421) участников 
• Следует отметить, что у 2 % (n = 7) участников было выявлено развитие 8 серьезных нежелательных явлений, которые не были связаны с вакцинацией. В ходе исследования I фазы у 100 % (24/24) участников в группе дозы 3 мкг и 95,7 % (22/23) в группе дозы 6 мкг была отмечена сероконверсия после введения второй дозы.
• В ходе исследования I I фазы сероконверсия наблюдалась у 90,7 % (88/97) участников в группе дозы 1,5 мкг, 98 % (96/98) в группе дозы 3 мкг и 99 % (97/98) в группе дозы 6 мкг.
• У лиц, которым вводили плацебо, исследуемых антител выявлено не было

Была установлена безопасность и хорошая переносимость инактивированной вакцины SARS-CoV-2, вводимой лицам старше 60 лет в двух дозах по 1,5, 3 и 6 мкг. Различий между группами разных доз вакцины в отношении частоты побочных эффектов выявлено не было. Это доказывает безопасность применения вакцины. Кроме того, большинство побочных эффектов были кратковременными и имели легкую степень тяжести. Наиболее распространенным симптомом была боль в месте инъекции. Результаты участников исследования в возрасте от 18 до 59 лет были сопоставимы. Результаты исследования также были сопоставимы с результатами исследования других инактивированных вакцин против коронавируса у лиц пожилого возраста и молодых людей.

Ни один из серьезных побочных эффектов, наблюдаемых во время исследования, не был вызван вакцинацией. Следует отметить, что в группе дозы 3 мкг сообщали об одном случае развития панкреатита, который посчитали не связанным с вакциной. После введения других вакцин, таких как комбинированная вакцина против гепатита А и В, вакцина против гепатита А, вируса папилломы человека, кори, эпидемического паротита и краснухи появились сообщения о случаях панкреатита, вызванного вакцинацией.

Комбинированная вакцина против гепатита А и В и вакцина против вируса папилломы человека содержат адъювант на основе алюминия. Результаты исследования свидетельствуют, что индуцирование иммуной реакции посредством молекулярной мимикрии в сочетании с адъювантом на основе алюминия может способствовать образованию цитотоксических аутоантител, обладающих специфическим сродством к ацинарным клеткам поджелудочной железы.

С большинстве случаев панкреатит, вызываемый вакцинацией, не диагностируется. Его часто принимают за случайные симптомы других более распространенных заболеваний или ошибочно диагностируют как идиопатический панкреатит. Следует тщательно отслеживать статистику заболеваемости панкреатитом в ходе текущих и будущих исследований, а также через систему фармаконадзора.

Введение вакцины КороноВак вызывало иммуногенную реакцию у пациентов старше 60 лет. Количество нейтрализующих антител, наблюдаемых у лиц пожилого возраста, было сопоставимо, в группах доз 3 мкг и 6 мкг, но было статистически значимо ниже в группе дозы 1,5 мкг. Согласно результатам исследования I фазы до введения второй вакцины показатели сероконверсии и среднее геометрическое значение титров нейтрализующих антител оставались низкими, что подтверждает эффективность вакцинации серией из двух доз.

Результаты свидетельствуют, что после введения второй дозы показатели сероконверсии у пациентов, получавших дозы 3 мкг или 6 мкг, были более 95 %, а среднее геометрическое значение титров антител варьировалось в диапазоне от 42,2 до 64,4. Эти данные сопоставимы как в группе пациентов в возрасте от 18 лет до 59 лет, которым вводили две дозы по 3 мкг (сероконверсия — 97%; среднее геометрическое значение титра  — 44,1), так и в группе дозы 6 мкг (100 %; 65,4 соответственно). Таким образом, согласно предварительным результатам исследования, снижения вероятности развития иммунного ответа на вакцину КоронаВак у лиц пожилого возраста не наблюдается.

В ходе исследования, стратифицированного по возрасту, не было выявлено статистически значимых различий между количеством нейтрализующих антител после введения второй дозы вакцины в трех возрастных группах (60–64 года, 65–69 лет и ≥70 лет), участникам которых вводились одинаковые дозы вакцины. Согласно результатам исследования I фазы, среднее геометрическое значение титра у участников, которым вводили дозу 3 мкг, увеличивалось с возрастом. Однако у участников, получавших дозу 6 мкг, с возрастом показатели уменьшались, хотя такая тенденция не была статистически значимой.

В ходе исследования II фазы динамика среднего геометрического значения титра была противоположна данным, полученным в исследовании I фазы. Различий между участниками всех возрастных групп, получивших вакцину в дозе 3 мкг или 6 мкг, в отношении среднего геометрического значения титра после введения второй дозы не выявлено за исключением лиц старше 70 лет в исследовании I фазы и лиц в возрасте 60–64 лет в исследовании II фазы. Такое различие в показателях можно объяснить разной иммунной реакцией на вакцину у лиц пожилого возраста и небольшим размером выборки. Взаимосвязь между иммунным ответом на инактивированную вакцину SARS-CoV-2 и возрастом участников будет изучена в ходе текущих испытаний III фазы.

Корреляты защиты для вакцин против коронавируса, находящихся на стадии разработки, пока еще не определены.  Однако все исследования включают изучение нейтрализующих антител, так как результаты экспериментов на животных свидетельствуют об эффективности нейтрализующих антител для защиты от коронавируса. Количественное определение степени нейтрализации живых вирусов является времязатратным и трудоемким процессом, который требует соблюдения условий 3 уровня биобезопасности. Для проведения исследования титров антител необходимо разработать другие методы количественной оценки. Проведенное исследование было направлено на оценку титров нейтрализующих антител к живым антителам против SARS-CoV-2 и титрам антител класса IgG к рецептор-связывающему домену у взрослых лиц в возрасте 18–59 лет. Была отмечена сильная корреляция между титрами нейтрализующих антител и титрами антител класса IgG к рецептор-связывающему домену.

В ходе исследования I фазы у пациентов в возрасте 18–59 лет после вакцинации был выявлен ИФН-γ, который является индикатором ответа Т-лимфоцитов на вакцинацию. Согласно полученным результатам, ответ на введение инактивированной вакцины против SARS-CoV-2 был невысоким. Текущее исследование фазы III направлено на изучение иммунных ответов Т-хелперов 1-го и 2-го типа, простимулированных вакциной КоронаВак.

Таким образом, было установлено, что вакцина КоронаВак обладает хорошей переносимостью и способствует развитию гуморального ответа у людей старше 60, что доказывает эффективность ее использования у лиц пожилого возраста. Количество титров нейтрализующих антител после введения дозы 3 мкг, было больше по сравнению с дозой 1,5 мкг и было сопоставимо с дозой 6 мкг. Текущие исследования III фазы направлены на изучении безопасности, эффективности и степени защиты от коронавируса вакцины КоронаВак, вводимой в дозе 3 мкг серией из двух доз.

В текущем исследовании III фазы по оценке эффективности вакцины КоронаВак вакцинация лиц пожилого возраста проходит по определенному графику (инъекции проводят в 0-й и 14-й дни). Необходимо проведение дополнительных исследований для изучения эффективности вакцины КоронаВак в различных группах населения, включая лиц пожилого возраста с хроническими заболеваниями, а также с учетом географического разнообразия и этнических особенностей.