Исследование по сравнению обогащенной тромбоцитами плазмы крови, обогащенной факторами роста плазмы крови, гиалуроновой кислоты и озона в терапии остеоартроза коленного сустава

Результаты исследования у пациентов с остеоартрозом коленного сустава показали, что инъекции озона обеспечивают достижение быстрого эффекта и лучших краткосрочных результатов при оценке через два месяца. Однако уже через 6 месяцев данный эффект проходил. Результаты оценки через 6 месяцев указывают на превосходящую эффективность обогащенной тромбоцитами плазмы крови и обогащенной факторами роста плазмы крови, а также гиалуроновой кислоты по сравнению с применением озона. Поскольку было доказано, что при введении обогащенной тромбоцитами плазмы крови и обогащенной факторами роста плазмы крови снижение выраженности симптомов сохраняется в течение 12 месяцев, данный вариант терапии можно применять при долгосрочном лечении.

Остеоартроз коленного сустава — это прогрессирующее дегенеративное заболевание суставов, которое является одной из основных причин инвалидизации. Заболевание влияет на качество жизни и создает значительную нагрузку для общества. По оценкам, во всем мире частота развития остеоартроза коленного сустава с клиническими проявлениями составляет 3,8 %, а среди лиц старше 45 лет — более 20 %. Имеющиеся варианты лечения пациентов с остеоартрозом коленного сустава недостаточно эффективны. После артропластики боль сохраняется по меньшей мере у 40 % пациентов.

По-прежнему не хватает хорошо изученных и зарегистрированных методов лечения, которые позволяют остановить прогрессирование остеоартроза коленного сустава. Поэтому проведен ряд различных исследований для разработки консервативных методов лечения и методов, требующих минимального хирургического вмешательства, для облегчения симптомов или замедления прогрессирования остеоартроза. Что касается стандартного подхода к лечению, то консенсус еще не достигнут.

К минимально инвазивным методам лечения остеоартроза относятся внутрисуставные инъекции с использованием целого спектра средств, таких как гиалуроновая кислота, кортикостероиды, декстроза, производные плазмы, включая обогащенную тромбоцитами плазму и обогащенную факторами роста плазму, а также озон. Хотя результаты применения кортикостероидов для внутрисуставных инъекций свидетельствуют об эффективности данной терапии, в некоторых случаях она может оказаться менее предпочтительной из-за кратковременности действия и развития побочных эффектов.

Гиалуроновая кислота является естественным гликозаминогликаном в суставах и основным компонентом, обеспечивающим вязкоупругость синовиальной жидкости. Поскольку при остеоартрозе коленного сустава гиалуронат синовиальной жидкости разрушается, то внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты могут способствовать уменьшению боли в коленном суставе и восстановлению нарушенных функций. Поэтому в 1997 г. гиалуроновая кислота была признана одним из вариантов медикаментозной терапии и одобрена Управлением США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) для лечения остеоартроза коленного сустава. В 2000 г. в руководстве Американской коллегии ревматологов применение гиалуроновой кислоты было предположено в качестве эффективной терапии остеоартроза коленного сустава.

Из-за противоречивых результатов нет единого мнения относительно лечения остеоартроза коленного сустава с помощью инъекций гиалуроновой кислоты. В нескольких клинических руководствах не рекомендуется применение гиалуроновой кислоты для лечения остеоартроза коленного сустава главным образом из-за меньшей эффективности данного метода. Тем не менее он по-прежнему используется как безопасный вариант лечения с минимальной частотой развития побочных эффектов. Кроме того, в ряде руководств рекомендуется использование вискоэластиков для облегчения симптомов остеоартроза коленного сустава, а эффективность такой терапии доказывают результаты многочисленных недавно проведенных метаанализов.

В последнее время отмечается повышенный интерес к применению другого биологического продукта у лиц, страдающих остеоартрозом коленного сустава, — аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы крови. Во всем мире были проведены многочисленные исследования, доказывающие эффективность инъекций обогащенной тромбоцитами плазмы крови в лечении остеоартроза коленного сустава. В ходе разных исследований обогащенную тромбоцитами плазму крови использовали в различных условиях. Полученные результаты свидетельствуют о том, что обогащенная тромбоцитами плазма крови обладает антиноцицептивным эффектом и ее применение стимулирует пролиферацию клеток.

Было доказано, что внутрисуставные инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы крови способствуют образованию хряща и изменению внутренней среды сустава, а также предотвращают ухудшение состояния коленного сустава, вероятно, за счет снижения выработки провоспалительных медиаторов. Терапевтический эффект применения обогащенной тромбоцитами плазмы крови также можно объяснить присутствием в ней факторов роста и биологических молекул в концентрациях, превышающих физиологические. Факторы роста и биологические молекулы содержатся в гранулах тромбоцитов и могут значительно менять катаболические процессы при остеоартрозе, восстанавливая гомеостаз в суставе и, следовательно, стимулировать восстановление разрушенной хрящевой ткани.

В научных публикациях встречаются противоречивые мнения относительно широкого использования в клинической практике внутрисуставных инъекций обогащенной тромбоцитами плазмы крови для лечения остеоартроза коленного сустава. Споры связаны с высвобождением факторов роста из тромбоцитов после инъекции. По ряду причин после инъекции часть факторов роста может не высвободиться, что приводит к снижению терапевтического ответа. Чтобы этого избежать, использовали родственные организму человека биологические активаторы для стимуляции выделения гранул тромбоцитов и, следовательно, обогащения плазмы факторами роста. Плазма крови, обогащенная факторами роста (без лейкоцитов и воспалительных цитокинов), содержит только определенное количество факторов роста и цитокинов, поэтому обладает большей эффективностью по сравнению с плазмой, обогащенной тромбоцитами, и снижает выраженность побочных эффектов, таких как отек и боль.

Кроме того в последнее время особый интерес представляет применение озона в качестве безопасного средства для облегчения симптомов остеоартроза коленного сустава. К преимуществам озонотерапии относятся низкая стоимость и простота применения. Внутрисуставное введение озона является эффективным методом смягчения симптомов остеоартроза коленного сустава. Доказано, что внутрисуставные инъекции озона в виде раствора (смесь озона с кислородом) подходят для лечения легкого и среднетяжелого остеоартроза коленного сустава.

Введение озонокислородной смеси позволяет уменьшить выраженность симптомов остеоартроза за счет усиления оксигенации тканей, ускорения выработки активных форм кислорода и снижения продукции провоспалительных цитокинов, что в результате препятствует активации и накоплению лейкоцитов и других типов иммунных клеток в очаге воспаления. Хотя было выявлено, что озонотерапия имеет краткосрочное действие, отмечалась противоречивость результатов исследований в отношении ее долгосрочной эффективности.

Обоснование исследования

Не существует единого мнения в отношении предпочтительного метода лечения остеоартроза коленного сустава среди таких вариантов, как внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты, обогащенной тромбоцитами плазмы крови, обогащенной факторами роста плазмы крови и озона. Поэтому было проведено это рандомизированное клиническое исследование.

Цель исследования

Цель исследования состояла в проведении сравнительной оценки эффективности в долгосрочной и краткосрочной перспективе (через 2 и 12 месяцев после вмешательства соответственно) внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты, обогащенной тромбоцитами плазмы крови, обогащенной факторами роста плазмы крови и озона для снижения выраженности симптомов легкого и среднетяжелого остеоартроза коленного сустава.

Конечные точки исследования

• Результаты оценивали с использованием индекса выраженности остеоартроза университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC), индекса Лекена и визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) в виде среднего изменения во временные точки 2, 6 и 12 месяцев после вмешательства относительно исходного уровня (сразу после первоначальной инъекции).

Конечные точки

Исходный уровень: на исходном уровне статистически значимых различий между группами не выявлено.

Конечные точки исследования

• Через 2 месяца наблюдения во всех когортах отмечалось значительное восстановление функций, снижение боли и скованности по сравнению с исходным уровнем. Тем не менее лучшие результаты были достигнуты в когорте применения озона
• Однако через 6 месяцев наблюдения более выраженный терапевтический эффект по всем показателям отмечался в когортах применения обогащенной тромбоцитами плазмы, гиалуроновой кислоты и обогащенной факторами роста плазмы по сравнению с когортой применения озона
• К концу 12-го месяца улучшение показателей по всем критериям зарегистрировано только в когортах применения обогащенной тромбоцитами плазмы крови и обогащенной факторами роста плазмы крови по сравнению с когортой применения гиалуроновой кислоты и озона
• Несмотря на то что лечение озоном способствовало быстрому достижению результатов, его терапевтический эффект начинает ослабевать раньше по сравнению с другими видами терапии и, наконец, через 12 месяцев прекращается

Через 2 месяца после инъекции у участников во всех группах отмечались значительно более низкие значения показателей по ВАШ, WOMAC и индекса Лекена по сравнению со значениями, полученными до выполнения инъекций при первичной оценке (исходные уровни). Результаты исследования показали, что на 2 месяце наблюдения в когорте применения озона значительно снизились значения показателей по ВАШ, WOMAC и индекса Лекена по сравнению с другими когортами. Но было выявлено, что через 12 месяцев его действие прекращается.

Очевидно, что у пациентов с остеоартрозом коленного сустава озонотерапия дает быстрый выраженный, но недолгий эффект. Результаты этого рандомизированного исследования согласуются с данными предыдущего метаанализа, проведенного Raeissadat и соавт., которые показали, что действие озона ослабевает через 4–6 месяцев после инъекции. Согласно результатам анализа, проведенного Dernek и соавт., у пациентов, получавших терапию озоном, раньше снижалась выраженность симптомов остеоартроза по сравнению с пациентами, получившими обогащенную тромбоцитами плазму крови.

Однако результаты также свидетельствуют о том, что применение обогащенной тромбоцитами плазмы крови, в отличие от озонотерапии, имеет долгосрочный эффект. Результаты другого анализа, проведенного Gaballa и соавт., показали, что, несмотря на снижение значений WOMAC через 1 месяц после введения озона в соизмеримом с обогащенной тромбоцитами плазмой крови объеме, уже на 3 месяце наблюдения у пациентов, получивших озонотерапию, значения WOMAC повысились. Хотя результаты, полученные Gaballa и соавт. были так или иначе сопоставимы с результатами этого рандомизированного исследования, но в первом случае было обнаружено, что применение обогащенной тромбоцитами плазмы крови имеет гораздо более длительный эффект.

На основании данных, полученных из научной литературы, можно сделать вывод, что применение озона может стимулировать выработку активных форм кислорода в очагах воспаления. А это, в свою очередь, может инактивировать протеолитические ферменты и снижать продукцию провоспалительных цитокинов, тем самым облегчая симптомы заболевания. Но в течение короткого периода времени растворенный озон может выводиться из синовиальной жидкости, что приводит к снижению эффективности терапии. Таким образом, есть основания полагать, что применение озона в виде многократных инъекций может быть эффективно и его стоит добавить к другим методам лечения.

По результатам данного исследования, через 3 месяца после инъекции у пациентов, получавших инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы крови, гиалуроновой кислоты и обогащенной факторами роста плазмы крови, наблюдались лучшие результаты по сравнению пациентами, прошедшими лечение озоном. Различия между группами применения обогащенной факторами роста плазмы крови, гиалуроновой кислоты и обогащенной тромбоцитами плазмы крови, не были оценены как статистически значительные. Аналогичным образом, результаты исследования Raeissadat и соавт. свидетельствуют о том, что через 2 и 6 месяцев эффективность применения гиалуроновой кислоты и обогащенной факторами роста плазмы крови были сопоставимы и значительных различий между группами не наблюдалось.

Согласно результатам анализа, проведенного Duymus и соавт., через 1 месяц после инъекции эффективность применения гиалуроновой кислоты, обогащенной тромбоцитами плазмы крови и озона была схожа. Однако результаты наблюдений через 6 месяцев после инъекций указывают на превосходящую эффективность обогащенной тромбоцитами плазмы крови и гиалуроновой кислоты по сравнению с озоном. В ходе другого исследования, проведенного Raeissadat и соавт. в 2018 г. у 174 пациентов с остеоартрозом, через 6 месяцев после инъекции не было выявлено статистически значимых различий в эффективности применения озона и гиалуроновой кислоты.

В этом исследовании через 12 месяцев после инъекции у участников, получивших обогащенную факторами роста плазму крови и обогащенную тромбоцитами плазму крови, наблюдалось значительное улучшение исходов по сравнению с участниками, получившими озон или гиалуроновую кислоту. Результаты анализа, проведенного Duymus и соавт., свидетельствуют о статистически значимом улучшении исходов через 12 месяцев у участников, получивших обогащенную тромбоцитами плазму крови, по сравнению с участниками, получившими озон или гиалуроновую кислоту.

Через 12 месяцев после инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы крови отмечался более заметный эффект по сравнению с инъекцией гиалуроновой кислоты. Результаты метаанализа, проведенного Wen-Li-Dai в 2016 г., подтвердили превосходящую эффективность обогащенной тромбоцитами плазмы крови по сравнению с гиалуроновой кислотой через 12 месяцев наблюдения. Расхождения между результатами могут быть обусловлены различиями в размере выборки или используемой методологии. Было доказано, что при остеоартрозе происходит нарушение выработки гиалуроновой кислоты. Хотя введение экзогенной гиалуроновой кислоты может облегчить симптомы и восстановить нарушенные функции, данная процедура не позволяет устранить воспаление коленного сустава, вызванное остеоартрозом.

Со временем после инъекции экзогенная гиалуроновая кислота разрушается в месте воспаления, и симптомы возвращаются. Было доказано, что обогащенная факторами роста плазма крови и обогащенная тромбоцитами плазма крови могут способствовать образованию хрящевой ткани, регулировать микросреду сустава, клеточный состав и пролиферацию клеток, а также влиять на экспрессию ряда значимых медиаторов воспаления в суставе. Таким образом, эффект данной терапии может сохраняться в течение более длительного периода времени по сравнению с терапией гиалуроновой кислотой или озонотерапией.

Результаты других исследований свидетельствуют о сопоставимой эффективности обогащенной тромбоцитами плазмы крови и обогащенной факторами роста плазмы крови через 12 месяцев наблюдения. Результаты проведенного в 2012 г. исследования Filardo и соавт. показали отсутствие значительных различий результатов у пациентов с остеоартрозом, получивших 3 инъекции обогащенной факторами роста плазмы крови, и пациентов, получивших 3 инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы крови (в обоих случаях с интервалом в 3 недели), в отношении восстановления функций и уменьшения боли через 2, 6 и 12 месяцев наблюдения, а также эффективность обоих вариантов терапии в отношении снижения выраженности симптомов.

При сравнении результатов различных исследований необходимо учитывать ряд факторов.

Причинами различия результатов могут быть различие в используемых препаратах обогащенной тромбоцитами плазмы крови в отношении чистоты (наличие и концентрация лейкоцитов и тромбоцитов), дозы тромбоцитов (концентрация и объем) и эффективности препарата с учетом качества используемого экспресс-теста и использования / не использования активатора.

Использование различных концентраций и методологий приготовления может привести к различию препаратов, несмотря на их схожее название, а это, в свою очередь, — к различным результатам лечения. При применении гиалуроновой кислоты к различным результатам могут привести

различия в молекулярной массе, объеме, концентрации, структуре (сетчатая или линейная) и происхождении (методом ферментации или животного происхождения).

При применение озона к различным терапевтическим эффектам могут привести различия в концентрациях и объеме, а также различия в количестве инъекций и временных интервалах между ними. В ряде исследований оценивали результаты однократного и многократного введения озона с интервалом от 1 недели до 3 или 4 недель. Как можно отметить по результатам различных исследований, стандартный подход в отношении количества и частоты проведения инъекций отсутствует. С учетом имеющегося опыта применения препаратов на основе плазмы и для устранения диспропорции между группами лечения, для групп применения обогащенной тромбоцитами плазмы крови и обогащенной факторами роста плазмы крови был выбран режим с проведением 2 инъекций с интервалом 3 недели, а для групп применения озона и гиалуроновой кислоты был выбран режим с проведением 3 инъекций еженедельно.

Другими причинами расхождения результатов могут быть различия протоколов реабилитации после проведения инъекций, а также различия методов оценки ответа на терапию. Кроме того, значительное влияние на результаты исследования оказывают степень тяжести остеоартроза, демографические различия (возраст или пол) и активность заболевания.