Стратегия титрования дозы, в целом, может быть хорошо переносима при дозе аллопуринола > 300 мг в сутки. Тем не менее, никаких новых сигналов по безопасности при дозе > 300 мг в настоящем исследовании не выявили. Частота нежелательных явлений, возникших во время лечения, возможно связанных с аллопуринолом, была максимальной при дозе < 300 мг (15,2%) и минимальной в категории дозы 300 мг (9,5%).

Во всем мире заболеваемость и распространенность подагры увеличивается. Это хроническое заболевание суставов для которого характерна гиперурикемия [то есть, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови (сМК), превышающая 6,8 мг/дл, предел растворимости уратов], симптомы и признаки, обусловленные воспалительной реакцией в ответ на накопление кристаллов мононатрия урата в суставах, связанные с тем, что в соединительную ткань из внеклеточной жидкости поступает мочевая кислота. Аллопуринол является наиболее широко назначаемым лекарственным препаратом первой линии для снижения сывороточной концентрации мочевой кислоты при подагре с ограниченным объемом данных в отношении титрования дозы аллопуринола.

Обоснование исследования

• Несмотря на применение аллопуринола в течение почти 50 лет, получен ограниченный объем данных о безопасности и эффективности титрования дозы аллопуринола, особенно при дозах, превышающих 300 мг/сутки.
• Это открытое исследование было проведено для оценки безопасности и эффективности аллопуринола в отношении снижения уровня сМК у взрослых пациентов с подагрой посредством титрования аллопуринола до получения эффекта—то есть, дозы для достижения уровня сМК < 6 мг/дл.

Цель

Изучить безопасность и эффективность аллопуринола в условиях, когда исследователи стимулировали титрование до оптимальной, соответствующей дозы, с медицинской точки зрения.

Исходы в исследовании

 

• Первичный исход: частота нежелательных явлений, возникших во время лечения (ВВЛНЯ), которую наблюдали в ходе титрования доз аллопуринола.
• Вторичный исход: оценки эффективности по снижению уровня сМК и частоте приступов подагры, при которых необходимо лечение.

Временные точки

 

Эффективность

Первичный исход: исходный уровень и до 6 месяцев

Вторичный исход: исходный уровень и до 6 месяцев

• Исходный уровень: большинство пациентов были мужского пола и европеоидной расы. Сопутствующими заболеваниями на исходном уровне были: артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, ожирение, гипертриглицеридемия и сахарный диабет. Более чем у половины пациентов наблюдали нарушения функции почек легкой или средней степени тяжести. Средняя (СО) суточная доза аллопуринола в ходе исследования составила 269,5 (111,7) мг в течение периода (СО) 148,3 (50,0) дня.

 

Титрование дозы аллопуринола

• Из 986 пациентов, которые на начальном этапе принимали аллопуринол в дозе < 200 мг/сутки, 722 (73%), получали не менее 200 мг аллопуринола в сутки на момент заключительного определения уровня сМК, но только 152 (15%) получали аллопуринол в дозе > 300 мг в сутки.
• Из 746 пациентов, которые на начальном этапе принимали аллопуринол в дозе 200 мг или больше, только 125 (17%) получали более высокую дозу на момент заключительного определения уровня сМК. В целом, из 1732 пациентов, начавших участие в исследовании, 937 (54,1%) завершили исследование с более высокой суточной дозой аллопуринола по сравнению с исходным уровнем. Максимальная суточная доза аллопуринола в любой момент времени в ходе исследования была < 300 мг у 250 пациентов (14,4%), 300 мг – у 1132 пациентов (65,4%), и > 300 мг у 350 пациентов (20,2%).
• У пациентов, получивших максимальные дозы > 300 мг/сутки в ходе исследования, было более тяжелое течение заболевания на исходном уровне (то есть, более длительная продолжительность подагры, более высокая частота тофусов, и большее количество приступов подагры в предыдущем году). Доля пациентов с CrCl (клиренс креатинина) < 60 мл/мин на исходном уровне была больше в категории дозы < 300 мг (29,2%), чем в категориях доз 300 мг (13,8%) и > 300 мг (9,7%). Другие исходные характеристики и показатели заболеваемости были сходными во всех категориях доз.

Первичный исход

 

• В общей сложности, у 955 (55,1%) пациентов возникли ВВЛНЯ, включая 185 (10,7%) пациентов с ВВЛНЯ, которые были возможно связаны с аллопуринолом, и 183 (10,6%) пациентов с ВВЛНЯ, которые возможно, были связаны с профилактикой приступов. Наиболее часто встречающимися ВВЛНЯ в общей популяции, были инфекции верхних дыхательных путей, диарея и артралгия.
• Частота возникновения ВВЛНЯ, возможно связанных с аллопуринолом, была максимальной при дозе < 300 мг (15,2%) и минимальной в категории доз 300 мг (9,5%). Наиболее часто возникавшими ВВЛНЯ, возможно, связанными с аллопуринолом (в категориях доз < 300, 300, и > 300 мг, соответственно), были повышение активности аланинаминотрансферазы (2,0%; 1,1% и 2,0%), диарея (1,2%; 1,1% и 2,0%) и сыпь (2,0%; 0,8% и 0,3%).

Рисунок 1. ВВЛНЯ, возможно связанные с аллопуринолом

Вторичный исход

• Влияние аллопуринола на снижение показателя сМК

На 6 месяце, у 35,9% пациентов показатель сМК составил < 6,0 мг/дл. У большей доли пациентов этот целевой уровень был достигнут в категории дозы > 300 мг (48,3%), чем в категориях 300 мг (35,0%) и < 300 мг (22,4%). Показатели среднего снижения сМК от исходного уровня и до 6 месяцев составили 1,5 (1,84); 2,4 (1,97) и 2,7 (2,04) мг/дл в категориях < 300, 300 и > 300 мг, соответственно, представляя уменьшение на 16,6%; 25,1% и 28,7%.

• Частота приступов подагры, при которых необходимо лечение

Приблизительно у трети пациентов (33,4%) наблюдали один или более приступов подагры, при которых необходимо лечение, с большей долей при дозе > 300 мг (44,3%), чем в категориях 300 мг (33,7%) или < 300 мг (16,4%).

Рисунок 2. Частота приступов подагры, при которых необходимо лечение

Согласно результату, отсутствуют новые сигналы, связанные с безопасностью, в отношении аллопуринола в дозах > 300 мг в сутки. Между всеми категориями доз наблюдали незначительные различия в показателях частоты ВВЛНЯ, которые, возможно, связаны с аллопуринолом, в то же время, степень соблюдения назначений была высокой при всех дозах. Несмотря на поддержку лечения до целевого показателя, чаще всего использовали дозу 300 мг в сутки, и значимые доли пациентов не достигли целевого показателя сМК.

Результаты этого исследования согласуются с результатами другого исследования, в котором установлено, что достижение целевого диапазона показателей сМК связано с лечением подагры, а также в ходе исследований по оценке аллопуринола в более высоких дозах была зарегистрирована более высокая частота достижения целевых показателей сМК. Результаты данного исследования могут оказаться значимыми для дальнейших исследований аллопуринола в качестве монотерапии и в комбинации с современными и новыми методами лечения подагры.