Оценка влияния дулоксетина на интенсивность боли и функцию сустава при терминальной стадии остеоартроза тазобедренного и коленного суставов

По сравнению со стандартным лечением применение дулоксетина позволило обеспечить статистически значимое снижение выраженности похожих на нейропатию симптомов и интенсивности боли, а также улучшение функционирования и качества жизни у пациентов с терминальной стадией остеоартроза коленного сустава и центральной болевой сенситизацией.

Остеоартроз — это хроническое дегенеративное заболевание суставов, которое характеризуется инвалидизацией и развитием болевого синдрома, приводящего к нетрудоспособности, что заставляет пациентов обращаться за медицинской помощью. У пациентов с остеоартрозом болевой синдром обычно развивается от периодической боли при нагрузке до персистирующей хронической боли. Лечение остеоартроза направлено на облегчение боли с целью восстановления качества жизни и физического функционирования. При применении препаратов терапии первой линии, таких как ацетаминофен и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), у некоторых пациентов не удается достичь удовлетворительного облегчения боли.

Такая неэффективность лечения, вероятно, обусловлена механической природой патологии при остеоартрозе, а также биологическим ответом на механические повреждения, который, по всей видимости, имеет индивидуальный характер. Изменение биохимической среды вокруг структур суставов и ноцицепторов периферических суставов является одной из основных биологических реакций. Это может привести к повышенной возбудимости периферической и в конечном счете центральной нервной системы (центральной сенситизации).

Центральная сенситизация характеризуется повышенной реактивностью ноцицептивных нейронов в центральной нервной системе и может включать повышенную реактивность из-за дисфункции эндогенных систем контроля боли. Предоперационная центральная сенситизация в сочетании с изменениями в периферических суставных нервах является причиной появления связанных с суставами симптомов, похожих на нейропатию, таких как аллодиния и гипералгезия. Эти симптомы наблюдаются приблизительно у 20–67 % лиц с остеоартрозом коленного сустава и 20 % лиц с остеоартрозом тазобедренного сустава.

По результатам некоторых исследований был сделан вывод о том, что наличие этих симптомов тесно связано с исходной интенсивностью боли. Применение дулоксетина, селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина, эффективно в лечении состояний, сопровождающихся нейропатической болью и хроническим болевым синдромом, в основе которых лежит такой механизм появления боли, как центральная сенситизация. В отличие от традиционных анальгетиков, применяемых в лечении остеоартроза, механизм действия дулоксетина связан с улучшением центральной системы контроля боли за счет воздействия на транспортеры серотонина и норадреналина (активация нисходящей системы подавления боли).

Результаты плацебо-контролируемых рандомизированных исследований с участием лиц с остеоартрозом коленного сустава свидетельствуют об эффективности применения дулоксетина в качестве анальгетика в фазе консервативного лечения остеоартроза. Однако исследований с участием пациентов с остеоартрозом тазобедренного сустава не проводилось. Кроме того, все ранее проводившиеся исследования по изучению лечения остеоартроза коленного сустава были плацебо-контролируемыми, то есть не включали в качестве контроля стандартную терапию. Для повышения внешней валидности данных необходимо проведение рандомизированных исследований в условиях реальной клинической практики.

Поскольку в разных подгруппах лиц с остеоартрозом ответ на анальгетики может отличаться, выбор заранее определенной группы пациентов, у которых имеется потенциал достижения ответа на лечение (например, лиц с наличием болевого синдрома с нейропатическими характеристиками при остеоартрозе), позволит получить еще более точные результаты и сократить число пролеченных пациентов на одного излеченного.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследований по изучению эффективности дулоксетина по сравнению со стандартной терапией при терминальной стадии остеоартроза тазобедренного и коленного суставов с болевым синдромом центрального генеза ранее не проводили. Поэтому и было проведено это многоцентровое расширенное исследование в условиях реальной клинической практики.

ЦЕЛЬ

Цель открытого рандомизированного контролируемого исследования (DOA, на англ. Duloxetine in OsteoArthritis — Дулоксетин при остеоартрозе) состояла в изучении эффективности применения дулоксетина по сравнению со стандартной терапией в отношении снижения интенсивности боли, связанной с терминальной стадией остеоартроза тазобедренного и коленного суставов. Также была проведена оценка влияния лечения на показатели по шкале общего впечатления пациента об улучшении, физическое функционирование, выраженность похожих на нейропатию симптомов и центральную болевую сенситизацию.

Конечные точки исследования

• Основной конечной точкой была интенсивность боли в индексном суставе, которую оценивали с использованием шкалы оценки ограничения функций тазобедренного сустава и исхода остеоартроза (HOOS) или домена, относящегося к боли, шкалы исхода травмы и остеоартроза коленного сустава (KOOS).
• Дополнительными конечными точками были болевая сенситизация при давлении, субъективное улучшение качества жизни и функционирования, общее впечатление об улучшении у пациентов, выраженность симптомов, похожих на нейропатию (признаки центрального компонента в этиологии болевого синдрома), и интенсивность боли при движении и в покое.

Результаты

Исходный уровень: на исходном уровне статистически значимых различий между группами не выявлено.

Конечные точки исследования

• У около 44 % пациентов наблюдалось выраженное или очень выраженное улучшение состояния после приема дулоксетина по сравнению с отсутствием результата у пациентов, получавших стандартную терапию.
• У пациентов из группы дулоксетина оценка по домену интенсивности боли, шкалы KOOS или по шкале HOOS была на 11,3 балла выше (см. рисунок 1).
• У пациентов с остеоартрозом коленного сустава было отмечено статистически значимое улучшение по сравнению с пациентами с остеоартрозом тазобедренного сустава (на 18,7 и 6,0 балла выше соответственно).

У лиц с терминальной стадией остеоартроза коленного и тазобедренного суставов применение дулоксетина в течение 8 недель позволяло обеспечить более эффективное обезболивание по сравнению со стандартной терапией. После лечения дулоксетином в течение 8 недель у около 44 % пациентов было отмечено выраженное или очень выраженное улучшение состояния по сравнению с отсутствием результата у пациентов, получавших стандартную терапию. Применение дулоксетина позволило статистически значимо улучшить функционирование, связанное с состоянием суставов, и снизить интенсивность боли (при оценке по подшкале симптомов и повседневной активности шкалы KOOS/HOOS). Однако лица с терминальной стадией остеоартроза тазобедренного сустава пользы от лечения дулоксетином не получили.

По результатам отдельной дополнительной оценки было установлено, что наблюдавшиеся эффекты в общей группе исследования были обусловлены снижением интенсивности боли и выраженности симптомов у лиц с остеоартрозом коленного сустава, получавших лечение дулоксетином. Воздействие дулоксетина было статистически значимым только у лиц с остеоартрозом коленного сустава. Однако, как и лица с остеоартрозом коленного сустава, пациенты с остеоартрозом тазобедренного сустава сообщали о субъективном снижении выраженности симптомов (по шкале общего впечатления об улучшении у пациентов (PGI-I)).

В фазе исследования со снижением дозы в течение 2 недель пациенты принимали дулоксетин в дозе, равной половине дозы, получаемой в фазе лечения, при этом было отмечено снижение обезболивающего действия дулоксетина. По результатам исследования ни одно из различий внутри показателей функционирования и интенсивности боли по шкале HOOS/KOOS не достигло порога подтверждения статистической значимости. Однако результаты дополнительной оценки с учетом поражения определенного сустава указывали на то, что средние различия между двумя группами были статистически значимыми по всем конечным точкам, включая показатели, связанные с интенсивностью боли, в пользу группы пациентов с остеоартрозом коленного сустава.

У пациентов с остеоартрозом как коленного, так и тазобедренного сустава субъективное улучшение состояния после снижения дозы (по шкале PGI-I) снизилось с 43 % до около 20 %. Несмотря на наличие некоторой неоднородности, полученные в этом исследовании результаты были сопоставимыми с данными предыдущих исследований. Согласно результатам предыдущих исследований, в которых проводили сравнение со стандартной терапией, в группе дулоксетина наблюдалось преимущество с точки зрения снижения интенсивности боли, связанной с остеоартрозом. В этом исследовании также была зарегистрирована схожая доля пациентов, сообщивших о выраженном или очень выраженном улучшении состояния, связанного с суставами, после лечения дулоксетином.

Что касается эффекта от лечения дулоксетином, то между пациентами с остеоартрозом коленного и тазобедренного суставов наблюдалось выраженное различие. Однако исследование не имело достаточной статистической мощности для выявления значимости различий внутри двух отдельных групп с учетом локализации остеоартроза. Напротив, почти все различия в группе пациентов с остеоартрозом коленного сустава были клинически значимыми. Что касается наличия важных различий между группами, выделенными с учетом локализации остеоартроза, одним из факторов может быть то, что у пациентов с остеоартрозом коленного сустава присутствует выраженная центральная сенситизация, а потому они гораздо более чувствительны к такому препарату центрального действия, как дулоксетин.

Следует отметить, что это может быть связано с улучшением восприятия боли и проприоцепции при остеоартрозе коленного сустава, которыми обусловлено более раннее проявление симптомов. Лица с остеоартрозом коленного сустава отмечают более продолжительную боль, что может привести к сенситизации периферической, а затем и центральной нервной системы. Еще одной причиной может быть снижение биодоступности дулоксетина, обусловленное курением. Курение приводит к усилению экспрессии изофермента CYP1A2, что связано со снижением биодоступности дулоксетина на треть.

Для того чтобы сделать окончательные выводы, требуется проведение более надежных исследований на более крупных выборках пациентов с достаточной статистической мощностью и с учетом каждого сустава отдельно. Проведение исследования на более крупной выборке может обеспечить улучшение понимания эффекта дулоксетина в подгруппе лиц с симптомами, похожими на нейропатию (по оценке с использованием модифицированного опросника painDETECT (mPDQ)). Практически у всех лиц, принимавших дулоксетин, было зарегистрировано развитие нежелательных явлений, возникших в ходе лечения (НЯВХЛ) (94,7 %). Эти НЯВХЛ были, как правило, легкой степени тяжести и присутствовали в основном в начале терапии дулоксетином.

При проведении другого исследования Wang и соавт. установили, что при применении дулоксетина дозе 60 мг/сут в течение 13 недель у 60,8 % пациентов развилось как минимум одно НЯВХЛ. Частота отмены лечения по причине развития нежелательных явлений соответствовала данным, имеющимся в литературе (16,3 % по сравнению с 21,1 % в настоящем исследовании). Основной вывод заключается в том, что у лиц с терминальной стадией остеоартроза коленного сустава все еще может достигаться ответ на консервативную терапию дулоксетином.

Выраженное снижение интенсивности боли наблюдалось уже через 2 недели лечения. В связи с этим можно предположить, что дорогостоящую и часто выполняемую операцию по замене сустава у части пациентов можно отложить или не проводить вовсе. Еще одно новое открытие заключается в том, что, по всей видимости, у лиц с остеоартрозом коленного сустава можно выполнить десенситизацию перед проведением операции. У лиц с остеоартрозом коленного сустава было отмечено статистически значимое облегчение боли на срок до 10 недель. Выраженная центральная сенситизация до операции связана с более низкими показателями облегчения боли после эндопротезирования, даже при удалении суставных нервных волокон, стимулирующих центральную сенситизацию.

Это может означать, что выполнение десенситизации до операции позволит снизить риск возникновения остаточной послеоперационной боли. Поскольку у лиц с терминальной стадией остеоартроза тазобедренного сустава ответа на терапию дулоксетином не наблюдается, рекомендуется проводить скрининг кандидатов на эндопротезирование на предмет добавления дулоксетина к стандартной схеме лечения. Лечение должно проводиться под контролем врача, поскольку часто наблюдается развитие нежелательных явлений.