Эффективность эрадикации Н. pylori при использовании высоких доз ингибиторов протонной помпы

Межлекарственное взаимодействие между высокой и стандартной дозами ингибитора протонной помпы и кларитромицином, включенными в схему терапии, вероятнее всего, предопределяет более высокий уровень эрадикации H. pylori при 10-девном назначении комбинации препаратов Омез 40-АК, чем при назначении Омез 20-АК.

Введение

В январе 2014 г. в Киото (Япония) группой международных экспертов был принят Киотский протокол (Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis), отражающий глобальный подход во всем мире к инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) [1].

Эксперты достигли соглашения по 4 главным направлениям:

1. классификация хронического гастрита и дуоденита;
2. разграничение по клиническим признакам диспепсии, вызываемой H. pylori, от функциональной диспепсии;
3. диагностика гастрита;
4. эрадикация H. pylori (когда и как лечить больных гастритом, вызванном этим инфекционным агентом).

С нашей точки зрения, наиболее интересным оказалось мнение экспертов, касающееся проблемы эрадикации H. pylori. Было принято положение, согласно которому пациентам, инфицированным H. pylori, должна быть предложена эрадикационная терапия (уровень доказательств — высокий, степень доказательности — сильная, уровень консенсуса — 100%) [1].

Распространяя этот подход на широкие слои общества, эксперты приняли во внимание, что H. pylori является этиологическим фактором пептической язвы, рака желудка и атрофии слизистой желудка [2, 3], тесно связанным с развитием MALT-лимфомы желудка, диспепсии, гиперпластических полипов и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [4–7]. Не менее важным обстоятельством, обосновывающим необходимость эрадикации бактерии, является тот факт, что H. pylori-позитивные индивидуумы являются основным резервуаром для трансмиссии инфекции в любом сообществе [1]. Решение о проведении эрадикации H. pylori в обществе должно основываться на статистических данных, свидетельствующих об исходах нелеченной инфекции [8, 9].

Принимая решение о столь широком подходе к эрадикации H. pylori, эксперты руководствовались следующими соображениями.

Во-первых, H. pylori вызывает хроническое воспаление, исход которого для индивидуумов не может быть предсказан в настоящее время [1].

Во-вторых, в отличие от других хронических инфекций, этот человеческий патоген всегда является трансмиссивным, и поэтому инфицированные люди являются источниками распространения H. pylori в обществе.

В-третьих, несмотря на прогрессирующее повреждение слизистой оболочки желудка, явные клинические признаки (манифестация) заболевания отсутствуют; в диагностике нет предикторов, указывающих на риск появления того или иного исхода в течение жизни для любого индивидуума, его семьи или сообщества [1].

При обсуждении основных положений Маастрихт-4 были представлены прямые и косвенные доказательства повышения эффективности эрадикации H. pylori при использовании высоких доз ингибиторов протонной помпы (ИПП) в сочетании с антибиотиками (уровень доказательств 1b, степень доказательности D) [4]. Ранее было показано, что изменение режима назначения стандартных доз ИПП (однократный прием — дважды в день) привело к увеличению эффективности эради-кации H. pylori при использовании тройной терапии примерно на 5% [10, 11].

Цель исследования. Сравнить эффективность эрадикации H. pylori при проведении терапии 1-й линии с использованием стандартных или высоких доз омепразола, назначаемых дважды в сутки в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней.

Материал и методы. Сравнивалась эффективность эрадикации H. pylori при использовании двух схем терапии, включавших амоксициллин (А), кларитромицин (К) и омепразол (Омез) в двух параллельных группах (по 60 человек каждая) в зависимости от дозы омепразола — стандартной (по 20 мг 2 раза в сутки, 1-я группа) и высокой (по 40 мг 2 раза в сутки, 2-я группа). Уровень кислотной супрессии оценивали посредством измерения среднего уровня внутрижелудочного рН, используя 24-часовую рН-метрию, проводившуюся до начала и после 10 дней лечения.

Результаты исследования

При сравнении эффективности терапии (ITT) отмечен достоверно более высокий уровень эрадикации H. pylori во 2-й группе по сравнению с пациентами 1-й группы (93,3 и 81,6% соответственно, р=0,027). У больных, завершивших лечение по протоколу, также более высокий уровень эрадикации H. pylori получен во 2-й группе, лечившихся по схеме Омез 40-АК, по сравнению с результатами лечения больных с использованием схемы Омез 20-АК (98,2 и 83,1% соответственно, р=0,012).

В исследование вошли 120 пациентов (ITT), полностью соответствующих критериям включения (45% мужчин и 55% женщин). 1-ю группу (60 человек) составили пациенты, получившие Омез по 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней; во 2-ю группу (60 пациентов) вошли больные, получавшие Омез по 40 мг 2 раза в сутки в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней. Дальнейшему анализу (РР) подверглись результаты, полученные у 57 (Омез 40–АК) и 59 (Омез 20–АК) пациентов, завершивших протокол исследования.

Эрадикация H. pylori.
Во 2-й группе больных, получавших Омез 40–АК, эрадикация H. pylori наступила у 56 (93,3%) пациентов, включенных в исследование (ITT) и у 56 (98,2%) из 57 пациентов, завершивших лечение по протоколу. В 1-й группе эрадикация H. pylori наступила у 49 (81,6%) пациентов, включенных в исследование (ITT), и у 49 (83,1%) из 59, завершивших лечение.

При сравнении эффективности терапии (ITT) отмечен достоверно более высокий уровень эрадикации H. pylori во 2-й группе, по сравнению с пациентами 1-й группы (93,3 и 81,6% соответственно, р=0,027). Среди прошедших полный курс лечения по протоколу высокий уровень эрадикации H. pylori во 2-й группе был также выше, чем в 1-й группе (98,2 и 83,1% соответственно, р=0,012).

Определение внутригастральной кислотности.
После 10-дневного курса терапии доля времени с рН.

Среднее значение внутригастрального рН — 1-я группа больных: 19,6;  2-я группа больных: 20,1

Среднее значение внутригастрального рН — 1-я группа больных: 21,1;  2-я группа больных: 18,7

Выводы

1. Безусловно, ингибирование кислотной продукции желудка является важным элементом терапии, включающей кислоточувствительные антибиотики.

2. В целях повышения эффективности эрадикации H. pylori Маастрихт-4 рекомендует назначать увеличенные дозы ИПП в схемах, включающих ИПП, кларитромицин, амоксициллин/метронидазол [4].

Дизайн исследования

Эндоскопия.
Всем пациентам до начала терапии выполня¬ли эндоскопическое исследование с проведением биопсии и последу¬ющим исследованием материала, полученного из тела и антрального отдела желудка. Повторное эндо¬скопическое исследование прово¬дили через 4 нед после окончания лечения. Цель эндоскопических исследований — определение H. pylori-инфицирования (первое исследование) и контроль эрадикации бактерии (второе исследо¬вание).

Определение внутригастральной кислотности (24-часовое мониторирование рН в желудке).
Исходное 24-часовое мониторирование рН выполняли за 7 дней до начала исследования, старт которого проходил в одно и то же время — утром до приема пищи (около 8 часов), а окончание — в то же время через сутки. Повторное исследование проводили на 10-й день эрадикационной терапии после утреннего приема лекар¬ственных средств. 24-часовой профиль в желудке определяли с и зованием монокристаллическо¬го сурьмяного катетера и рефе-ренсного электрода. Данные из регистратора (MicroDigitrapper; Synectics Medical, Sweden) перено¬сили в компьютер и анализировали с помощью специальных программ с вычислением стандартных пока¬зателей. Референсный электрод фиксировали на коже передней грудной стенки.

В течение 24 часов пациенты вели дневник, в котором отмечали время приема пищи, лекарственных средств, принятия горизонтального и вертикального положения тела, сна, появления изжоги, боли и дру¬гих симптомов.

Эрадикация H. pylori.
Пациенты, включенные в исследование, полу¬чали 10-дневную эрадикационную терапию, включающую генерик омепразола (Омез) по 20 мг 2 раза в сутки или по 40 мг 2 раза в сутки, Амоксициллин (А) по 1000 мг 2 раза в сутки и Кларитромицин (К) по 500 мг 2 раза в сутки.

Определение приверженности к лечению (комплайенс) и проверка соблюдения предписанного режима приема лекарственных средств.
Комплайенс определяли на основе расчета отношения, выраженного в процентах: количество употребленного препарата/ должное количество назначенного препарата. Подсчет употребленных лекарственных средств проводили на основе учета возвращенных упаковок. Предписанный режим приема лекарственных средств и продолжительность эра-дикации проверяли по дневнику пациента.

Определение H. pylori-статуса.
Наличие H. pylori в биопсийном материале определяли двумя методами: морфологическим — с окраской гистологических срезов по Гимзе и с использованием быстрого уреазного теста. Эрадикация H. pylori считалась успешной на основе совпадения негативных результатов обеих методов через 4 нед после окончания терапии.

Статистическая обработка и анализ полученных результатов.
Математическую обработку результатов проводили с использованием статистической программы SPSS 17.0. Показатели в исследуемых группах сравнивали на основе расчета 95% доверительного интервала для различий между уровнями эрадикации. Полученные результаты анализировали с использованием двух методов: с учетом пациентов, завершивших протокол исследования (per protocol, PP) и среди всех пациентов, включенных в исследование (intention-to-treat, ITT).

Обсуждение результатов исследования

Эрадикация бактерии H. pylori всегда является нужным и необходимым этапом терапии, так как она останавливает прогрессию повреждений слизистой оболочки желудка (СОЖ), уменьшает резервуар инфицированных субъектов, а также снижает или предупреждает развитие H. pylori-ассоциированных заболеваний. Максимальная полезность эради-кации проявляется у индивидуумов, у которых H. pylori-индуцированные повреждения СОЖ не находятся в стадии прогрессии (т. е. в отсутствие атрофии) [1]. В странах, где отмечен невысокий уровень заболеваемости раком желудка (РЖ), неатрофический гастрит диагностируется у подавляющего большинства лиц молодого возраста. Эрадикация H. pylori у подростков и лиц молодого возраста способствует снижению или предупреждению передачи инфекции их детям [12].

Заболеваемость РЖ увеличивается с возрастом — суррогатным маркером, отражающим прогрессию атрофии СОЖ в зависимости от времени существования хронического гастрита. Риск развития РЖ увеличивается по экспоненте в том случае, когда развивается прогрессия атрофии СОЖ и ее выраженность. С молекулярно-генетической точки зрения, РЖ является многоэтапным процессом генетической нестабильности, в процессе которого раковые клетки накапливают мутации в кодируемых регионах, происходит перегруппировка соматических генов, появляются эпигенетические изменения (метилирование) [1, 2, 13]. Современные исследования показывают, что эрадикация H. pylori останавливает прогрессию повреждений генов и снижает или элиминирует те молекулярно-генетические повреждения, ассоциированные с инфекцией, которые ранее привели к росту генетической нестабильности в клетках СОЖ. Это показано в отношении H. pylori-ассоциированных повреждений (разрывов) двухцепочной спирали ДНК [14], нарушений репарации ошибок ДНК (mismatch repair) [15], альтерации нуклеотидов, вовлекаемых в развитие мутаций ДНК [16], и др.

Известно, что уровень эрадикации H. pylori определяется совокупностью нескольких факторов: приверженностью (комплайенс) пациента к проводимой терапии, резистентностью к антибиотикам, полиморфизмом цитохрома CYP2C 19 и интерлейкина 1-β, внутригастральной кислотностью, межлекарственным взаимодействием. S.S. Kao и соавт. [17] провели многофакторный анализ, установивший, что приверженность к терапии является единственным независимым клиническим фактором, влияющим на эффективность эрадикации H. pylori. В проведенном нами исследовании в обеих сравниваемых группах отмечалась высокая приверженность пациентов к проводимой терапии (количество больных, завершивших исследование, было сходным — 57 и 59 человек).

В мета-анализе A. Villoria и соавт. [18] сравнили эффективность эрадикации H. pylori при использовании стандартных или высоких доз ИПП в сочетании с кларитромицином и амоксициллином/тинидазолом, назначаемых дважды в сутки в течение 7 дней. Мета-анализ подтвердил гипотезу о повышении эффективности эра-дикации H. pylori при использовании высоких доз ИПП в сравнении со стандартными (74%; 95%CI: 71–77% и 82%; 95%CI: 78–84%). Авторы отнесли этот умеренный эффект увеличения эффективности эрадикации H. pylori при использовании высоких доз ИПП за счет более высокого уровня супрессии кислотной продукции желудка.

Н.В. Захарова впервые в России апробировала интенсифицированную схему эрадикации H. pylori, включавшую омепразол по 20 мг 4 раза в сутки, кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки и амокси-циллин по 500 мг 4 раза в сутки у больных хроническим гастритом, сочетающимся с язвенной болезнью [19]. Лечение проводилось в течение 10 дней. Эрадикация была достигнута в 95% случаев (ITT, PP). У больных язвенной болезнью со стандартным режимом (дозой) назначения ИПП — в 84% случаев. Тем не менее, наши данные не подтверждают гипотезу о том, что более высокий уровень эрадикации H. pylori достигается более высоким уровнем ингибирования желудочной секреции при использовании высоких доз ИПП. Так, в обеих группах пациентов средний уровень кислотной супрессии в течение суток оказался одинаково высоким, не отличаясь друг от друга.

Известен факт: эффективность эрадикации H. pylori зависит от метаболизма ИПП в печени, в частности от наличия или отсутствия полиморфизма цитохрома CYP2C 19 [20]. С теоретических позиций стандартные дозы ИПП должны быть недостаточны для обеспечения должного уровня ингиби-рования рН в желудке вследствие их экстенсивного метаболизма в печени у отдельных индивидуумов — «быстрых метаболизеров». В свою очередь быстрый метаболизм ИПП может стать причиной быстрой деградации антибиотиков в кислой среде желудка вследствие неадекватного уровня супрессии кислотообразования, а снижение концентрации антибиотиков в слизи и ткани СОЖ — стать причиной низкого уровня эрадикации H. pylori [21]. Поэтому вполне справедливо, на наш взгляд, предположение, что в условиях такого метаболизма использование в схемах эрадикации H. pylori больших доз ИПП будет более эффективно, чем при назначении стандартных доз [22].

Эти работы [10, 18, 19, 22] легли в основу гипотезы, что изменение режима дозирования, увеличение суточной дозы ИПП и продолжительности терапии позволят нивелировать эффект быстрого метаболизма ИПП. Вероятно, полученные нами различия в степени эрадикации H. pylori при использовании схем со стандартными и высокими доза-ми ИПП, могут быть объяснены межлекарственным взаимодействием омепразола и кларитромици-на. Показано, что ингибирование кислотообразования омепразолом обусловливает повышение концентрации кларитромицина в ткани желудка [23, 24]. Оба компонента эрадикационной схемы метаболизируются в печени одним и тем же цитохромом, и, следовательно, могут мешать распаду друг друга, обусловливая прирост концентрации в тканях.

Рост концентрации кларитромицина в ткани желудка обеспечивает лучшее противомикробное действие, и в конечном счете — лучший эффект эрадикации.

Возможно, высокие дозы ИПП обеспечивают прямой эффект нажизнедеятельность H. pylori. Так, показана антимикробная активность омепразола, рабепразола, ланзопразола по отношению к культуре бактерий [25, 26].

Список литературы

1. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J., Graham D.Y., et al. Faculty members of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015 Sep; 64(9):1353-67.
2. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Доказательства H. pylori-ассоциированного желудочного канцерогенеза и разработка стратегий профилактики рака желудка. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2006; 16 (5):82-90.
3. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Значе ние геномной гетерогенности штаммов H. pylori в развитии ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны. Рос журн гастроэн-терол гепатол колопроктол 2000; 10 (3):7-11.
4. Malfertheiner P., Megraud F., O’Mo-rain C.A., et al.; European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht IV/ Florence Consensus. Report Gut 2012 May; 61(5):646-64.
5. Moayyedi P., Soo S., Deeks J.J., et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2011;16 (2):CD 002096.
6. Annibale B., Sprile M.R., D’ambra G., et al. Cure of Helicobacter pylori infection in atrophic body gastritis patients does not improve mucosal atrophy but reduces hypergastrinemia and its related effects on body ECL-cell hyperplasia. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:625-34.
7. Franchini M., Vescovi P.P., Garo-fano M., et al. Helicobacter pylori-associated idiopathic thrombocytopenic purpura: a narrative review. Semin in Thromb Hemost 2012; 38:463-8.
8. Котелевец С.М., Розенберг Т.Г., Пасечников В.Д., и др. Скрининг и диагностика предраковых изменений слизистой оболочки желудка у больных с синдромом диспепсии. Рос мед вести 2004; 9(3):25-9.
9. Пасечников В.Д., Машенцева Е.А., Журбина Н.В. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на Helicobacter pylori при язвенной болезни. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопрок-тол 1998; 8(3):41-5.
10. Vallve M., et al. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Aliment Phar-macol Ther 2002; 16:1149-56.
11. Graham D.Y., Fischbach L. Helico-bacter pylori treatment in the era of in-creasing antibiotic resistance. Gut 2010; 59:1143-53.
12. Щербаков П.Л., Эрдес С.И., Щербакова М.Ю., Корниенко Е.А., Логвинова А.И., Файзуллина Р.А., Аминова А.И., Пасечников В.Д. Применение нифурокса-зида в эрадикационной терапии хеликобак-тер-ассоциированных заболеваний у детей. Инфекционные болезни 2008; 6(3):98-101.
13. Pasechnikov V.D., Chukov S.Z., Fedorov E., Kikuste I., Leja M. Gastric cancer: prevention, screening and early diagnosis. World J Gastroenterology 2014; 20(38):13842-62.
14. Toller I.M., Neelsen K.J., Steger M., et al. Carcinogenic bacterial pathogen Helicobacter pylori triggers DNA double-strand breaks and a DNA damage response in its host cells. Proc Natl Acad Sci 2011;108:14944-9.
15. Kim J.J., Tao H., Carloni E., et al. Helicobacter pylori impairs DNA mismatch repair in gastric epithelial cells. Gastroenterology 2002;123:542-53.
16. Matsumoto Y., Marusawa H., Kino-shita K., et al. Helicobacter pylori infection triggers aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase in gastric epithelium. Nat Med 2007; 13:470-6.
17. Kao S.S., Chen W.C., Hsu P.I., et al. 7-Day Nonbismuth-Containing Concomitant Therapy Achieves a High Eradication Rate for Helicobacter pylori in Taiwan. Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012:463985.
18. Villoria A., et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28:868-77.
19. Захарова Н. В. Helicobacter pylori-ассоциированные хронические гастриты (патогенез, возможности дифференцированной терапии). Авто-реф. дисс. док. мед. наук. Санкт-Петербург, 2009.
20. Yang J.C., Lin C.J. CYP2C 19 genotypes in the pharmacokinet-ics/pharmacodynamics of proton pump inhibitor-based therapy of Helicobacter pylori infection. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2010; 6:29-41.
21. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Helicobacter pylori therapy: present and future. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2012; 3:68-73.
22. Graham D.Y., Javed S.U., Keihani-an S., Abudayyeh S., Opekun A.R. Dual proton pump inhibitor plus amoxicillin as an empiric anti-H. pylori therapy: studies from the United States. J Gastroenterol 2010; 45:816-20.
23. Gustavson L., Kaiser J., Edmonds Am Locke C., et al. Effect of omeprazole on gastric concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:1147-50.
24. Pedrazzoli J., Calafatti S., Ortiz R., et al. Transfer of clarithromycin to gastric juice is enhanced by omeprazole in Helicobacter pylori-infected individuals. Scand J Gastroenterol 2001; 36:1248-53.
25. Nakao M., Malfertheiner P. Growth inhibitory and bactericidal activities of lansoprazole compared with those of omeprazole and pantoprazole against Helicobacter pylori. Helicobacter 1998; 3:21-7.
26. Kawakami Y., Akahane T., Yama-guchi M., Oana K., Takahashi Y., Okimura Y., Okabe T., Gotoh A., Katsuyama T. In vitro activities activities of rabeprazole, a novel proton pump inhibitor, and its thioether derivative alone and in combination with other antimicrobials against recent clinical isolates of Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:458-61.