Двойная блокада гистаминовых рецепторов под действием цетиризина и фамотидина уменьшает легочные симптомы у пациентов с COVID-19

Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 63 (2020) 101942

Reed B. Hogan II a,*, Reed B. Hogan III a, Tim Cannon b, Maria Rappai b, John Studdard b, Doug Paul c, Thomas P. Dooley d,**

a ДжиАй Ассошиэйтс, Фловуд, штат Миссисипи, США

b Джексон Пульмонари Ассошиэйтс ПА, Джексон, штат Миссисипи, США

c Медикал Маркетинг Экономикс (ММЭ) и Университет Миссисипи, Оксфорд, штат Миссисипи, США

d Трендс ин Фарма Девелопмент ЛЛС, Пинсон, штат Алабама, США

______________________

* Автор, которому следует направлять корреспонденцию. GI Associates, 2510 Lakeland Dr., Flowood, MS, 39232, США.

** Автор, которому следует направлять корреспонденцию. Trends in Pharma Development LLC, 7100 Cabin Lane, Pinson, AL, 35126, США. Адреса электронной почты: [email protected] (R.B. Hogan II), [email protected] (T.P. Dooley).

https://doi.org/10.1016Zj.pupt.2020.101942

Получено 30 июня 2020 года; отредактированная версия получена 22 августа 2020 года; принято к публикации 25 августа 2020 года.

Опубликовано онлайн 29 августа 2020 года

1094-5539/© Эльзевир Лтд., 2020. Все права защищены.

РЕЗЮМЕ

Вводная информация: Пандемия COVID-19 обусловлена инфекцией SARS-CoV-2, которая может вызывать синдром острого респираторного дистресса в результате развития цитокинового шторма в легких. Антигистаминные препараты представляют собой безопасные и эффективные средства для уменьшения воспаления и сокращения высвобождения цитокинов. Комбинации антагонистов рецепторов гистамина-1 и гистамина-2 эффективны при крапивнице и могут уменьшать гистамин-опосредованный легочный цитокиновый шторм при COVID-19. Может ли комбинация блокаторов рецепторов гистамина-1 и гистамина-2 улучшить результаты лечения пациентов с COVID19, проходящих лечение в условиях стационара?

Методы: Спонсированное врачами когортное исследование цетиризина и фамотидина было проведено у госпитализированных пациентов с тяжелыми и критическими легочными симптомами. Пульмонологи на базе одного медицинского центра проводили стационарное лечение 110 пациентов с острым заболеванием, которые получали цетиризин 10 мг два раза в сутки и фамотидин 20 мг два раза в сутки плюс стандартную терапию.

Результаты: Среди всех пациентов, включая пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать", получивших комбинированную двойную блокаду гистаминовых рецепторов в течение, по меньшей мере, 48 часов, частота интубации составила 16,4 %, частота интубации после терапии в течение, по меньшей мере, 48 часов, составила 7,3 %, показатель смертности пациентов в стационаре составил 15,5 %, а продолжительность госпитализации составила 11,0 дней. При применении рассмотренной комбинации лекарственных препаратов было продемонстрирован благоприятный эффект в виде уменьшения смертности пациентов, получавших лечение в условиях стационара, и прогрессирования симптомов, в сравнении с опубликованными данными относительно госпитализированных пациентов с COVID-19. Была проведена оценка влияния сопутствующих препаратов, и была выявлена корреляция применения гидроксихлорохина с худшими исходами.

Выводы: Это спонсированное врачами когортное исследование цетиризина и фамотидина представляет подтверждение принципа безопасного и эффективного метода уменьшения прогрессирования симптомов, предположительно за счет минимизации опосредованного гистамином цитокинового шторма. Необходимы дальнейшие клинические исследования применения при COVID-19 по незарегистрированным показаниям комбинации двух блокаторов гистаминовых рецепторов, безопасность которых подтверждена на основании исторического опыта.

1. Введение

Гистамин и тучные клетки играют фундаментальную роль в модуляции воспаления за счет увеличения капиллярного кровотока и проницаемости сосудов, а также за счет высвобождения цитокинов. Антагонисты рецепторов гистамина-1 (H1) (например, цетиризин) назначают при аллергических заболеваниях. Антагонисты рецепторов гистамина-2 (Н2) (например, фамотидин) используются для контроля кислотности среды желудка и изжоги. Рецептурные брендированные, дженериковые и безрецептурные препараты обоих классов являются безопасными и доступны на коммерческой основе по всему миру.

Двойную блокаду гистаминовых рецепторов применяют у человека. Крапивницу успешно лечат путем двойной блокады гистаминовых рецепторов с 70-х годов [1-3], этот метод остается распространенной практикой в дерматологии. В нескольких работах начата демонстрация того, что диарею также можно лечить аналогичным образом [4,5]. В настоящее время в FDA США не зарегистрирован ни один комбинированный лекарственный препарат, являющийся блокатором рецепторов H1-H2.

Вирусное заболевание COVID-19 (SARS-CoV-2) появилось в конце 2019 года в Китае, и результаты исследований последовательности нуклеиновых кислот показывают, что его возбудитель, скорее всего, имеет происхождение от вектора летучей мыши. Это заболевание может проявляться в виде гипериммунного ответа с высвобождением цитокинов в легких, напоминающего таковой при других респираторных инфекциях, таких как тяжелый острый респираторный синдром (SARS), ближневосточный респираторный синдром (MERS) и грипп. В исследованиях, проведенных в Китае, был определен профиль цитокинов при COVID-19 [6] и выявлены факторы риска, повышающие смертность [7]. Эти ретроспективные исследования указывают на то, что смертность может быть связана с воспалительными процессами, вызванными "цитокиновым штормом", который очень часто наблюдался у пациентов с тяжелыми и критическими симптомами [8]. Патолого-анатомические исследования легких при пневмонии во время ранней стадии COVID-19 продемонстрировали острое повреждение легких [9]. На более поздней стадии заболевания у пациентов может развиться синдром острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) или ОРДС-подобные состояния, а также полиорганная недостаточность [10].

По данным Центров по контролю заболеваний США (Centers for Disease Control, CDC), тяжелое течение заболевания, пришедшего из Китая, заболевания наблюдаеется в 14 %, а критически тяжелое -в 5 % случаев, а среди пациентов с критически тяжелым течением заболевания уровень летальности составляет 49 %. (www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html).

Помимо этого, центры CDC сообщают: "Среди заболевших COVID-19 в США с известным диагнозом доля госпитализированных составила 19 %. Среди всех госпитализированных пациентов от 26 % до 32 % пациентов были помещены в палату интенсивной терапии. Среди всех пациентов у 3 % - 17 % развился ОРДС, в сравнении с 20 % - 42 % среди госпитализированных пациентов и с 67 % - 85 % пациентов, помещенных в палаты интенсивной терапии. Уровень смертности среди пациентов, помещенных в палаты интенсивной терапии, составляет от 39 % до 72 %, в зависимости от исследования. Медиана продолжительности госпитализации среди выживших составляла от 10 до 13 дней."

Из-за внезапного появления COVID-19 предпринимаются быстрые исследовательские усилия по перепрофилированию существующих зарегистрированных лекарственных препаратов или биологических иммунотерапевтических средств для применения по этому новому показанию, поскольку такие варианты с большей вероятностью принесут пользу в краткосрочной перспективе во время пандемии. Основной целью многих из этих инициатив является предотвращение возникновения или уменьшение цитокинового шторма в легочной ткани [11-13].

На данном этапе информативными являются исследования в моделях на животных. В исследовании на мышах, инфицированных вирусом Sars-CoV, было продемонстрировано, что для защиты от болезни и для удаления вируса необходимы T-клеточные ответы [14]. Иммуномодуляция под действием гистамина обусловлена, в первую очередь, его влиянием на Т-клетки [15]. Гистамин стимулирует воспаление, высвобождение цитокинов и может привести к повреждению тканей, в том числе тканей легких [16]. Исследование гриппа H1N1 у свиней продемонстрировало накопление гистамина при тяжелой пневмонии [17]. Кроме того, антагонист рецептора H1, кетотифен, снижает уровень воспалительных цитокинов и уменьшает тяжелую пневмонию [17].

Двойная блокада гистаминовых рецепторов была эффективной в моделях бактериального ОРДС и аллергии на животных. Исследование, проведенное в модели свиней, продемонстрировало успешное лечение ОРДС, индуцированного Pseudomonas, с использованием дифенгидрамина и циметидина [18]. В этой модели был существенным эффект комбинации дифенгидрамина и циметидина с точки зрения лечения гипоксемии, легочной гипертензии и легочного микрососудистого поражения, и его несколько усиливал ибупрофен. В модели на морских свинках терапия с применением клемастина и циметидина обеспечивала защиту от возникновения бронхиальной обструкции, индуцированной аллергеном [19].

Таким образом, основываясь на предыдущих исследованиях эффективной двойной блокады гистаминовых рецепторов, проведенных у человека и в моделях на животных при различных заболеваниях, мы считаем целесообразным перенос метода двойной блокады гистаминовых рецепторов для применения у людей, инфицированных COVID-19, с целью предотвращения возникновения или уменьшения цитокинового шторма. Более того, безопасность и эффективность двойной блокады гистаминовых рецепторов для человека, ранее доказанная при применении для лечения крапивницы (и диареи), делает этот подход привлекательным. Таким образом, основные цели настоящего исследования, направленного на подтверждение принципа, включают демонстрацию уменьшения прогрессирования неблагоприятных исходов в когорте госпитализированных пациентов с тяжелыми и критическими состояниями (с высокой степенью остроты заболевания), в первую очередь, от независимости до зависимости от искусственной вентиляции легких и от жизни до смерти, а также на демонстрацию сокращения продолжительности пребывания в стационаре до момента выписки.

2. Методы

Это спонсированное и инициированное врачами когортное исследование было проведено командой сертифицированных пульмонологов из одной практикующей группы в Джексоне, штат Миссисипи, США. Все пациенты проходили лечение в одной больнице, управляемой организацией Баптист Хелс Системс (Baptist Health Systems), при наличии разрешения Экспертного совета организации (разрешение ЭСО № 20-49) на ретроспективный доступ к данным пациентов. Первый пациент получил рассматриваемую терапию с применением двух лекарственных препаратов 3 апреля 2020 года, и период исследования для этой когорты продолжался до 13 июня 2020 года. Исследование было мотивировано принципом применения лекарственных препаратов по незарегистрированным показаниям из соображений гуманности (с учетом приведенного выше обоснования) лечащими пульмонологами во время пандемии COVID-19. Условия включали применение лекарственных препаратов по незарегистрированным показаниям, без плацебо-контроля и рандомизации. Вместо контрольной группы плацебо для сравнения использовали опубликованные данные по пациентам, получавшим стандартную терапию, которым не проводили двойную блокаду гистаминовых рецепторов, из США, Великобритании и Китая.

2.1. Критерии включения и исключения

Были использованы следующие критерии включения: (a) пациенты мужского и женского пола в возрасте минимум 17 лет; (b) поступление в больницу с подозреваемыми или подтвержденными легочными симптомами COVID-19. У всех пациентов был получен подтвержденный положительный результат анализа на COVID-19 методом ОТ-ПЦР в течение нескольких дней после поступления в больницу. Были использованы следующие критерии исключения: (a) у пациента получен отрицательный результат диагностического анализа на COVID-19 методом ОТ-ПЦР; (b) известная чувствительность или аллергия к цетиризину или фамотидину; (c) продолжительность пребывания в стационаре менее 48 ч; и (d) продолжительность терапии с применением рассматриваемой комбинации лекарственных препаратов менее 48 ч. Исследователи предполагали, что любой пациент, подпадающий под действие указаний "не реанимировать" (DNR) (например, в отношении старческого возраста или степени агрессивных мер по поддержанию жизни), может выступать в качестве фактора, оказывающего искажающее влияние. Поэтому результаты, полученные для пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать", были рассмотрены в анализах отдельно, для сравнения с результатами, полученными для всех пациентов.

2.2. Процедуры и лекарственные препараты, рассматриваемые в качестве стандарта терапии

При поступлении в больницу у пациента диагностировали подозрение на COVID-19 на основании, главным образом, легочных симптомов, и пациента помещали в палату COVID-19. Начинали стандартную терапию в отделении неотложной помощи, в соответствии с указаниями врача, принявшего решение о госпитализации. Для пациента получали подтвержденный положительный результат диагностического анализа на COVID-19 методом ОТ-ПЦР. Стандартная терапия включала проведение рентгенологических оценок, применение кислорода при необходимости и внутривенное (в/в) восполнение потери жидкости при необходимости. Сопутствующая терапия, применяемая в дополнение к стандартной терапии, включала противомалярийный препарат гидроксихлорохин (84,5 %), биологический препарат тоцилизумаб, представляющий собой антитела к ИЛ-6 (50,9 %), глюкокортикоидный препарат метилпреднизолон (30,9 %) и плазму, полученную от реконвалесцентов (30,0 %). Кумулятивная частота интубации в этой когорте составила 16,4 %.

2.3. Терапия с применением комбинации цетиризин-фамотидин

В качестве антагониста рецепторов H1 использовали цетиризин. В качестве антагониста рецепторов H2 использовали фамотидин. Учитывая существующую в настоящее время проблему доступности на рынке антагонистов H2, предназначенных для приема внутрь, всякий раз, когда лекарственная форма, предназначенная для приема внутрь, не была доступна или подходила, врачи использовали внутривенное введение фамотидина. Цетиризин и фамотидин было предпочтительно вводить: (а) внутрь, если это было возможно; затем (б) в желудок через назогастральный зонд; затем (c) путем внутривенной инъекции, на основании результатов клинических оценок. Первую дозу препаратов вводили в отделении неотложной помощи, либо после поступления в палату COVID, либо во время начала нашего исследования. Пациентам вводили фамотидин 20 мг внутривенно и цетиризин 10 мг внутривенно (либо внутрь). В дальнейшем пациенты получали фамотидин 20 мг каждые 12 часов и цетиризин 10 мг каждые 12 часов внутрь.

2.4. Основные конечные показатели

Основными конечными показателями были: (a) увеличение частоты выписки; (b) уменьшение потребности в искусственной вентиляции легких (т.е., уменьшение количества случаев интубации в целом и после получения терапии с применением двух лекарственных препаратов в течение, по меньшей мере, 48 часов); (c) уменьшение смертности пациентов в стационаре; и (d) уменьшение продолжительности госпитализации.

Конечные показатели исследования сравнивали с результатами, полученными для получавших стандартную терапию пациентов из Атланты, штат Джорджия [20], Луизианы [21], Нью-Йорка, штат Нью-Йорк [22], Великобритании [23] и Уханя, Китай [24, 25]. Такое сравнение с данными из внешних источников является информативным, поскольку в данном медицинском центре количество доступных пациентов, получавших только стандартную терапию, было ограниченным в условиях быстро развивающейся стандартной терапии во время пандемии COVID-19. Описываемая парадигма применения терапии, включающей в себя два лекарственных препарата, была быстро принята в качестве стандарта терапии в данной больнице.

3. Результаты

3.1. Демографические характеристики пациентов

Демографические данные пациентов из группы терапии, получавшей цетиризин ифамотидин, включали: 110 пациентов в возрасте от 17 до 97 лет; средний возраст 63,7 года (стандартное отклонение 18,1); 59 % женщин и 41 % мужчин; и расовый состав: 36,4 % представителей европеоидной расы, 59,1 % афроамериканцев или представителей негроидной расы, 4,5 % пациентов другой расовой принадлежности. По данным Бюро переписи населения США, расовая демография штата Миссисипи: 59,1 % представителей европеоидной расы, 37,8 % афроамериканцев или представителей негроидной расы, 3,1 % населения другой расовой принадлежности, медиана возраста населения: 36,7 лет. Таким образом, получившие у нас терапию пациенты с COVID-19 в этом медицинском центре представляли инверсию расовой демографической картины населения штата, в смысле соотношения количества афроамериканцев или представителей негроидной расы и количества представителей европеоидной расы.

3.2. Степень остроты заболевания и сопутствующие заболевания

Сто десять COVID-19-положительных пациентов с тяжелыми и критическими легочными симптомами получили терапию в условиях стационара в одном медицинском центре, с введением цетиризина и фамотидина в течение, по меньшей мере, 48 часов в дополнение к стандартной терапии. В этой группе пациентов в среднем приходилось по 2,7 сопутствующего заболевания на пациента (Таблица 1). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (78,2 %), ожирение плюс морбидное ожирение (58,2 %), диабет (42,7 %) и сердечные заболевания (26,4 %). Таким образом, эта когорта характеризовалась высокой степенью остроты заболевания и большим количеством сопутствующих заболеваний.

Таблица 1

Сопутствующие заболевания у 110 госпитализированных пациентов с COVID-19, получавших фамотидин и цетиризин в течение, по меньшей мере, 48 часов.

3.3. Клинические результаты, с учетом и без учета пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать"

Представлены результаты терапии с применением двух лекарственных препаратов, для всех пациентов, включая пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать", и для подгруппы, из которой были исключены пациенты, для которых имелись указания "не реанимировать" (Таблица 2). Исследователи предполагали, что пациенты, для которых имелись указания "не реанимировать", могли выступать в качестве фактора, оказывающего искажающее влияние, и в рассмотренную когорту входили 13 таких пациентов. Были рассмотрены следующие конечные показатели: (a) частота выписки; (b) частота интубации; (c) частота интубации после терапии с применением двух лекарственных препаратов в течение, по меньшей мере, 48 часов; (d) смертность пациентов в стационаре; и (e) среднее количество дней до выписки. Частота выписки в течение периода исследования (10 недель плюс 1 день) составила 84,5 % (и 91,8 % после исключения пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать"). Частота интубации составила 16,4 % (и 16,5 % в подгруппе, из которой были исключены пациенты, для которых имелись указания "не реанимировать"). Частота интубации после терапии с применением двух лекарственных препаратов в течение, по меньшей мере, 48 часов составила 7,3 % (и 6,2 % в подгруппе, из которой были исключены пациенты, для которых имелись указания "не реанимировать"). Смертность пациентов в стационаре составила 15,5 % (и 8,2 % в подгруппе, из которой были исключены пациенты, для которых имелись указания "не реанимировать"). Среднее количество дней до выписки составило 11,0 дней (и 10,9 в подгруппе, из которой были исключены пациенты, для которых имелись указания "не реанимировать").

Таблица 2

Клинические исходы у 110 госпитализированных пациентов с COVID-19, получавших фамотидин и цетиризин в течение, по меньшей мере, 48 часов.

3.4. Сопутствующие лекарственные препараты, терапия и интубация

Сопутствующее применение других лекарственных препаратов, биопрепаратов или методов лечения в дополнение к стандартной терапии пациентов, находящихся в тяжелом и критическом состоянии, является потенциально оказывающими искажающее влияние факторами (Таблица 3). Например, подавляющее большинство (84,5 %) пациентов получало гидроксихлорохин (HCQ). На основании недавно появившихся публикаций [2629] можно утверждать, что гидроксихлорохин, скорее всего, не оказал терапевтического эффекта, а возможно, оказал неблагоприятное влияние на исходы в этой когорте из 110 пациентов, так как была выявлена корреляция его применения с худшими исходами (т.е., с более высокими показателями частоты интубации и смертности).

Таблица 3

Клинические исходы у 110 пациентов с COVID-19, получавших фамотидин и цетиризин, с указанием сопутствующей терапии

У некоторых пациентов, особенно у тех, у кого наблюдалось прогрессирование до необходимости в искусственной вентиляции легких, применялись биопрепараты (тоцилизумаб у 50,9 % пациентов), глюкокортикоиды (метилпреднизолон у 30,9 % пациентов) и/или плазма реконвалесцента (у 30,0 % пациентов), по усмотрению бригады интенсивной терапии под руководством пульмонолога, в качестве сопутствующей терапии (Таблица 3). На том этапе лечения пациентов предполагалось, что такая сопутствующая терапия, возможно, принесет пациентам некоторую пользу. Однако высокая степень корреляции между применением метилпреднизолона, тоцилизумаба и/или плазмы реконвалесцента с интубацией сама по себе затрудняла измерения.

Интересно отметить характер клинического течения заболевания у интубированных пациентов и случаи смерти, связанные с интубацией. Из 18 пациентов, которым была сделана интубация, 9 пациентов умерли (50,0 %). В группе из 10 пациентов, которым была сделана интубация до завершения 48 ч комбинированной терапии с применением двух лекарственных препаратов, 9 пациентам в дальнейшем была сделана экстубация, у 5 из них экстубация была сделана в течение 2-4 дней. В группе из 8 пациентов, которым была сделана интубация после завершения, по меньшей мере, 48 ч применения цетиризина и фамотидина, все 8 пациентов умерли, и все получали тоцилизумаб и реконвалесцентную плазму, тогда как только 2 из 8 пациентов получали метилпреднизолон. Эта конкретная подгруппа пациентов (n = 8) состояла из пациентов в критическом состоянии и включала 2 пациентов с лейкемией, пациента с циррозом печени, 91-летнего пациента с хроническим заболеванием почек, 79-летнего бывшего курильщика с хронической болезнью почек 3-й стадии, пациента с терминальной стадией почечной недостаточности и пациента с рассеянным склерозом и хроническим заболеванием почек в состоянии кардиогенного шока.

4. Обсуждение

В этой статье мы описываем начальное исследование двойной блокады гистаминовых рецепторов, применяемой с целью сдерживания активности гистамин-цитокиновой сети для ослабления цитокинового шторма. Профиль безопасности двойной блокады гистаминовых рецепторов делает этот подход привлекательным для COVID-19-положительных пациентов. Если двойная блокада гистаминовых рецепторов может притупить действие системы цитокинов, риск прогрессирования до тяжелого и/или критического заболевания должен снизиться.

Результаты этого первоначального исследования, спонсированного врачами, служат подтверждением принципа, применение которого может уменьшить тяжесть заболевания и потребность в аппаратах искусственной вентиляции легких, а также спасти жизни. Результаты, полученные пациентов, которые получали комбинированную медикаментозную терапию в течении, по меньшей мере, 48 часов, продемонстрировали снижение частоты интубации (16,4 %), интубации после получения терапии с применением двух лекарственных препаратов в течение, по меньшей мере, 48 часов (7,3 %), смертности пациентов в стационаре (15,5 %) и продолжительности госпитализации (11,0 дней). При исключении пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать", показатель смертности пациентов в стационаре составлял всего 8,2 %. Эти клинические показатели характеризуют уменьшение тяжести симптомов, выражаемой как зависимость от искусственной вентиляции легких и как летальность, относительно данных, полученных по получавшим стандартную терапию пациентам из Атланты, штат Джорджия (однако только для пациентов в критическом состоянии, помещенных в палату интенсивной терапии) [20], Луизианы [21], Нью-Йорка, штат НьюЙорк [22], Великобритании [23] и Уханя, Китай [24, 25] (см. ниже).

4.1. Предварительные результаты, полученные у пациентов, не получавших терапию комбинацией цетиризин и фамотидин

Помимо когортной группы пациентов, получавших двойную блокаду гистаминовых рецепторов, предварительные результаты были получены той же группой пульмонологов в том же медицинском центре на независимой группе из 12 пациентов с COVID-19, получавших только стандартную терапию. У пациентов, получавших только стандартную терапию (без цетиризина и фамотидина), было зарегистрировано 5 случаев интубации (41,7 %), 5 случаев смерти (41,7 %), средняя продолжительность пребывания в стационаре до выписки составила 18,0 дня (данные не приведены). Эти предварительные результаты, относящиеся к пациентам, получавшим только стандартную терапию, согласуются с высокой степенью тяжести симптомов и высоким уровнем летальности в стационаре в общей популяции госпитализированных пациентов. Помимо этого, в малой группе из 7 пациентов, получавших только фамотидин, были зарегистрированы 3 случая интубации (42,9 %) и 1 случай смерти (14,3 %), средняя продолжительность пребывания в стационаре до выписки составила 16,2 дня (данные не приведены). К сожалению, из-за ограниченного числа пациентов в каждой из этих двух групп их было недостаточно для проведения сравнительного статистического анализа с целью сравнения со 110 пациентами исследуемой когорты, получавшими цетиризин и фамотидин в течение, по меньшей мере, 48 часов.

4.2. Показатели летальности среди пациентов в стационаре

Уровень летальности пациентов в стационаре, составивший 15,5 % и 8,2 % без учета пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать", выгодно отличается от опубликованных показателей летальности среди пациентов в стационаре из других регионов – 30,9 % в Атланте, Джорджия (однако только для пациентов в критическом состоянии, помещенных в палату интенсивной терапии) [20], 23,6 % в Луизиане [21], 21 % в Нью-Йорке, штат Нью-Йорк [22], 25,7 % в большом исследовании RECOVERY в Великобритании [23] и 21,9 и 28,3 % в Ухане, Китай [24, 25]. Другими словами, мы достигли уменьшения уровня летальности среди пациентов в стационаре на 26,2 % - 45,2 % по сравнению с этими контрольными регионами, для которых показатели летальности среди пациентов в стационаре находились диапазоне от 21 % до 28,3 % (исключая пациентов в критическом состоянии, помещенных в палату интенсивной терапии, из Атланты), некоторые из этих значений были получены в очень крупных клинических исследованиях. По существу, мы наблюдали снижение числа случаев смерти в стационаре приблизительно на треть в когорте пациентов, получавших цетиризин и фамотидин, в сравнении с надлежащим образом задокументированными результатами, полученными в клинических исследованиях у госпитализированных пациентов, получавших стандартную терапию. Эта разница могла бы быть еще больше, если бы пациенты, для которых имелись указания "не реанимировать", были исключены из других когорт или исследований, хотя это точно неизвестно.

Результаты оценки показателя смертности пациентов в стационаре могут зависеть от нескольких переменных, таких как критерии включения/исключения (например, пациенты, для которых имеются указания "не реанимировать"), диагноз (например, предполагаемый COVID-19 по сравнению с подтвержденным на основе анализа на вирусную РНК методом ПЦР), демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, продолжительность периода исследования, степень тяжести симптомов и сопутствующие заболевания на момент госпитализации, а также быстро развивающиеся под влиянием средств массовой информации, государственных органов и клинических отчетов методы стандартной терапии. Следует отметить, что во время этого кризиса многие из "публикаций" о COVID-19 были доступны только в форме препринта, учитывая условия, в которых время имеет критическое значение. И, в некоторых случаях, информация была представлена только в форме заявления в СМИ, без какой-либо подтверждающей научной информации.

При этом в нашей когорте 17 умерших пациентов имели средний возраст 70,6 года, а наши 9 умерших пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать", имели средний возраст 75,8 года. (Следует обратить внимание на то, что одна смерть пациента, для которого имелись указания "не реанимировать", произошла у пациента с циррозом печени в возрасте 38 лет. После исключения этого пациента средний возраст пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать", составляет 80,5 года.) Случаи смерти как в нашей когорте в целом, так и среди пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать", приходились преимущественно на людей пожилого возраста. Помимо этого, в небольшой группе из 12 пациентов, получавших только стандартную терапию под наблюдением наших пульмонологов в том же медицинском центре, наблюдался высокий показатель летальности в стационаре, составивший 41,7 % (данные не приведены). Эти два факта (т.е., случаи смерти среди пациентов пожилого возраста и небольшая группа пациентов, получавших только стандартную терапию, с очень высоким уровнем летальности пациентов в стационаре), указывают на то, что на наш показатель летальности пациентов в стационаре, равный 15,5 % с учетом пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать", отрицательно повлияли возраст пациента и множественные сопутствующие заболевания (в среднем 2,7 на пациента) в Центральном Миссисипи. Другими словами, наша терапия с применением двойной блокады гистаминовых рецепторов оказывала благоприятное действие даже в неблагоприятных условиях у пациентов с высокой степенью остроты заболевания.

4.3. Зависимость от искусственной вентиляции легких

Что касается зависимости от искусственной вентиляции легких, наблюдаемая частота интубации, составившая 16,4 % в целом в когорте из 110 пациентов (включая пациентов, для которых имелись указания "не реанимировать") в Джексоне, штат Миссисипи, и особенно частота интубации после терапии с применением комбинации цетиризин плюс фамотидин в течение, по меньшей мере, 48 часов, составившая лишь 7,3 %, выгодно отличается от показателей 26,3 % в Луизиане [21], 12,2 % в Нью-Йорке [22] и 33,3 % в Ухане, Китай [24].

4.4. Ограничения

У любого когортного исследования (или исследования серии случаев), спонсируемого врачом, есть множество ограничений. В рамках этого первоначального исследования наиболее заметными ограничениями были следующие ограничения: (a) это исследование, направленное на подтверждение принципа, не было плацебо-контролируемым, рандомизированным и слепым исследованием, которое является обычным для регистрационных исследований; и (b) в исследование не было включено достаточно большое количество пациентов, получавших только стандартную терапию, для использования их в качестве когорты для ретроспективного контроля. Однако исследователи предоставили сравнения с опубликованными данными по когортами пациентов, получавших стандартную терапию, из других регионов, расположенных в США, Великобритании и Китае.

Однако, компенсируя эти ограничения, следует отметить, что эта работа проводилась в период с апреля по июнь 2020 года во время интенсивного сезона кризиса пандемии COVID-19, в сезон, когда время имело критическое значение, когда пульмонологи, врачи отделения неотложной помощи, специалисты по интенсивной терапии и сотрудники больницы стремились рационально перепрофилировать применение ранее одобренных FDA лекарственных препаратов. Таким образом, врачи стремились улучшить результаты, достигаемые в краткосрочной перспективе, найти варианты применения препаратов по незарегистрированным показаниям из соображений гуманности и выявить новые безрецептурные терапевтические средства для лечения пациентов с ОРДС или ОРДС-подобными состояниями при COVID-19. Цетиризин и фамотидин были намеренно включены в схему терапии в этой когорте пациентов, находящихся в тяжелом и критическом состоянии, ввиду исключительной продемонстрированной историческими данными безопасности каждого лекарственного препарата, о которой свидетельствует их одобренный статус безрецептурных препаратов, а также ввиду ранее продемонстрированной эффективности применения двойной блокады гистаминовых рецепторов при заболеваниях у человека и в моделях на животных. Это привело к тому, что подавляющее большинство всех пациентов с COVID-19 в этом медицинском центре получали цетиризин плюс фамотидин в качестве "нового" стандарта терапии.

4.5. Актуальные тенденции экспериментального лечения COVID-19

Как рассмотренная комбинированная терапия блокаторами рецепторов H1-H2 соотносится с другими недавними терапевтическими разработками по лечению COVID19? Есть четыре заслуживающих внимания примера, которые в настоящее время привлекают внимание в научной литературе и средствах массовой информации, а именно: гидроксихлорохин, ремдесивир, фамотидин и дексаметазон.

4.6. Гидроксихлорохин

Первый препарат, гидроксихлорохин (HCQ) быстро получил всеобщее признание в качестве стандартного препарата для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов и широко использовался в условиях отделений интенсивной терапии в США на момент проведения нашего исследования. Анализ соотношения пользы и риска, связанных с применением гидроксихлорохина, быстро привел к крайне неблагоприятному впечатлению, основанному на результатах контролируемых клинических исследований. Эффективность применения гидроксихлорохина при COVID-19 в настоящее время подвергнута серьезным сомнениям, и был зарегистрирован, по меньшей мере, один кардиотоксический побочный эффект [26]. В этом исследовании, направленном на сравнение применения стандартной терапии и стандартной терапии + гидроксихлорохина, в каждую группу были включены 75 пациентов. Авторы сделали вывод о том, что применение гидроксихлорохина не приносило пользы и приводило к возникновению большего количества нежелательных явлений.

В другом исследовании гидроксихлорохин также был неэффективным у госпитализированных пациентов, которым требовался кислород; 84 пациента получали гидроксихлорохин в течение 48 часов с момента поступления в стационар, в сравнении с 97 пациентами, получавшими только стандартную терапию без гидроксихлорохина [28]. Не было выявлено полезных эффектов гидроксихлорохина при оценке следующих показателей: (а) выживаемость без перевода в палату интенсивной терапии; (б) выживаемость через 21 день; (c) выживаемость без ОРДС через 21 день; и (d) процент пациентов, нуждающихся в кислороде через 21 день. Помимо этого, у 10 % пациентов, получавших гидроксихлорохин, наблюдались отклонения на ЭКГ, требующие прекращения терапии с применением гидроксихлорохина. В настоящее время гидроксихлорохин больше не рекомендуют для применения у госпитализированных пациентов с COVID-19 (т.е., на поздних стадиях прогрессирования заболевания), и FDA США отменило разрешение на применение в экстренных случаях (Emergency Use Authorization, EUA) этого препарата.

Два проспективных, надлежащим образом контролируемых клинических исследования, являются доказательством высокого уровня неэффективности гидроксихлорохина для профилактики и лечения заболевания на ранней стадии у амбулаторных пациентов с COVID-19. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании терапии у 423 амбулаторных пациентов было сделано следующее заключение: "Гидроксихлорохин не приводил к существенному снижению степени тяжести симптомов у амбулаторных пациентов с COVID-19 на ранней стадии и в легкой форме". Побочные эффекты гидроксихлорохина были более выраженными, чем побочные эффекты в группе плацебо [29]. В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании профилактики, проведенном с участием 719 человек с высоким риском, у которых имелся подтвержденный контакт с COVID-19, не наблюдалось предотвращение заболевания при проведении постконтактной профилактики в течение 4 дней после контакта [27]. Побочные эффекты гидроксихлорохина были более выраженными, чем побочные эффекты в группе плацебо [27]. Однако, несмотря на эти убедительные результаты клинических исследований, на данном этапе в средствах массовой информации широко освещаются многие сообщения о применении гидроксихлорохина, при отсутствии опубликованного научного подтверждения. На данном этапе остается открытым вопрос, могут ли определенным образом измененные варианты дозирования, графика применения и/или сопутствующей терапии с применением гидроксихлорохина быть эффективными у амбулаторных пациентов с COVID-19.

Тем не менее, в совокупности эти исследования показывают, что гидроксихлорохин не эффективен в предотвращении прогрессирования заболевания и лечения пациентов с COVID-19. Таким образом, следует отметить, что гидроксихлорохин вводили большинству пациентов в нашем исследовании, и разумно предположить, что это повлияло на пациентов в нашей когорте, учитывая продемонстрированную корреляцию с худшими результатами.

4.7. Ремдесивир

Второй препарат, ремдесивир, был разработан до начала пандемии COVID-19 как ингибитор репликации ретровирусов. Надлежащим образом спланированное плацебо-контролируемое исследование показало сокращение времени наступления клинического улучшения [30]. Однако это исследование не имело достаточной статистической мощности [31]. Так, не наблюдалось улучшений в отношении смертности пациентов или вирусной нагрузки. Это исследование не предоставило убедительных доказательств значительного терапевтического эффекта ремдесивира. Тем не менее, FDA США было дано разрешение на применение в экстренных случаях (EUA) этого рецептурного лекарственного препарата, которое, как ожидается, будет дорогостоящим в США.

4.8. Фамотидин

Третий препарат, фамотидин, был подвергнут оценке в ретроспективном исследовании с участием пациентов с COVID-19 в Нью-Йорке [32]. Когорта из 84 госпитализированных пациентов из, в общей сложности, 1620 пациентов, получала фамотидин в течение 24 часов с момента госпитализации, а подгруппа пациентов (15 %) уже получала фамотидин в домашних условиях до госпитализации. Пациенты, которым была сделана интубация в течение 48 часов с момента госпитализации, были исключены. Дозы составляли от 10 до 40 мг. Использование фамотидина было связано со снижением риска смерти и интубации. Для сравнения, применение ингибиторов протонной помпы (снижающих кислотность желудочного сока независимо от гистаминового механизма) не было связано со снижением риска смерти или интубации. Эти результаты указывают на гистамин-опосредованный эффект у пациентов с COVID-19. В этом отчете отсутствует информация о сопутствующих лекарственных препаратах и методах лечения (входящих в стандарт терапии или экспериментальных), за исключением информации об ингибиторах протонной помпы [32].

Сравнивая наши результаты, полученные при применении комбинации цетиризин + фамотидин у пациентов с высоким уровнем сопутствующих заболеванием, с результатами, полученными в исследовании только фамотидина [32], следует обратить внимание на следующие сопутствующие заболевания и другие факторы, которые могут объяснить величину терапевтического эффекта у наших 110 пациентов, получавших цетиризин + фамотидин, по сравнению с 84 пациентами, получавшими только фамотидин в Нью-Йорке: ожирение у 58,2 % в сравнении с 26 % пациентов; артериальная гипертензия у 78,2 % в сравнении с 35 % пациентов; сахарный диабет у 42,7 % в сравнении с 29 % пациентов. Кроме того, доля чернокожих пациентов составила 59,1 % в сравнении с 21 %. Такие факторы сопутствующих заболеваний и расовой принадлежности, как известно, являются причиной неблагоприятных исходов COVID-19 у госпитализированных пациентов. Помимо этого, общая частота интубаций у всех пациентов в Нью-Йорке составила всего 8,8 %, также в том исследовании были исключены пациенты, у которых была проведена интубация в течение 48 часов с момента госпитализации. Это еще раз указывает на более низкий уровень относительной остроты заболевания в когорте из 84 пациентов, получавших только фамотидин. В нашей когорте частота интубации составила 16,4 % в целом, тогда как после терапии с применением комбинации цетиризин + фамотидин в течение, по меньшей мере, 48 часов, этот показатель составил только 7,3 %. Помимо этого, в исследовании, проведенном в НьюЙорке, уровень смертности пациентов в стационаре среди всех 1620 пациентов составил 15 %, что существенно ниже базового уровня, ожидаемого для нашей когорты из Миссисипи.

Эти различия в остроте заболевания, сопутствующей патологии и исходах подчеркивают весьма вероятное сопутствующее бремя в нашей когорте пациентов из Миссисипи, по сравнению с исследованием только фамотидина в Нью-Йорке. Кроме того, в исследовании, проведенном в Нью-Йорке, не были зарегистрированы сопутствующие лекарственные препараты (или другие виды терапии), тогда как у нас данные о сопутствующих лекарственных препаратах указаны в Таблице 3, в отношении гидроксихлорохина (84,5 %), метилпреднизолона (30,9 %), тоцилизумаба (50,9 %) и плазмы реконвалесцентов (30,0 %). Следует отметить, что применение гидроксихлорохина в нашем исследовании коррелировало с худшими исходами, и, вероятно, увеличивало нагрузку на наших пациентов.

В другом ретроспективном исследовании с участием, в общей сложности, 878 госпитализированных пациентов с COVID-19, проведенном в Хартфорде, штат Коннектикут, 83 пациента получали терапию только фамотидином (Mather J.F., et al., Am. J. Gastroenterology, 2020, в печати). У всех пациентов летальность в стационаре составила 21,8 %, а частота искусственной вентиляции легких – 27,2 %. Фамотидин вводили в дозе 20 мг/сутки или 40 мг/сутки, что привело к достижению показателей летальности в стационаре 14,5 % и частоты интубации 21,7 %.

Подобно тому, что описано выше для исследования, проведенного в Нью-Йорке, несколько ключевых факторов, относящихся к сопутствующим заболеваниям, были более распространены в нашем исследовании применения комбинации цетиризин плюс фамотидин, по сравнению с исследованием, проведенным в Хартфорде: ожирение у 58,2 % в сравнении с 4,8 % пациентов; артериальная гипертензия у 78,2 % в сравнении с 32,5 % пациентов; сахарный диабет у 42,7 % в сравнении с 21,7 % пациентов. Эти существенные различия в сопутствующих медицинских состояниях благоприятствовали здоровью когорты из 83 пациентов из Хартфорда. Более того, сопоставленное сравнение 83 пациентов, получавших фамотидин, и подгруппы из 689 пациентов, не получавших фамотидин, показало, что гидроксихлорохин реже назначали пациентам, получавшим фамотидин (43,4 % пациентов, получавших фамотидин, в сравнении с 52,0 % пациентов, не получавших фамотидин). Можно ожидать негативного влияния гидроксихлорохина при его применении у госпитализированных пациентов. Помимо этого, кортикостероиды чаще назначали пациентам, получавшим фамотидин (57,8 % пациентов, получавших фамотидин, в сравнении с 47,8 % пациентов, не получавших фамотидин). Кортикостероиды, вероятно, оказывают положительный эффект у госпитализированных пациентов (см. пункт "Дексаметазон" ниже). Таким образом, возможно, что эти два сопутствующих препарата в некоторой степени оказали искажающее воздействие, за счет положительного влияния в группе пациентов, получавших фамотидин, и отрицательного влияния в контрольной группе, не получавшей фамотидин.

В общей сложности, три исследования на когортах умеренной величины (диапазон 83  110 пациентов), пациентам которых вводили цетиризин плюс фамотидин (эта работа) или только фамотидин [32] (и Mather et al., в печати), показали эффективность у госпитализированных пациентов с COVID-19. Для оценки относительного вклада фамотидина и/или цетиризина в предполагаемое блокирование цитокинового шторма при COVID-19 будут полезны контролируемые проспективные исследования, рандомизированные при эквивалентных уровнях остроты заболевания, сопутствующих заболеваний, сопутствующих лекарственных препаратов и других детерминант (например, расовой принадлежности).

Хотя такие данные являются менее информативными, чем данные двух исследований на когортах умеренной величины, проведенных в Нью-Йорке и Хартфорде, серия случаев, включающая только 10 амбулаторных пациентов, которым вводили очень высокие дозы фамотидина (большинство из них получали 80 мг три раза в сутки = 240 мг в сутки), возможно, указывает на возможность благоприятного эффекта [33].

Для сравнения с тремя исследованиями применения только фамотидина, в нашем исследовании у госпитализированных пациентов мы использовали дозу 20 мг фамотидина два раза в сутки (40 мг в сутки), что находится в пределах уровня дозировки безрецептурного препарата, одобренного FDA. Однако доза цетиризина у наших госпитализированных пациентов составляла 10 мг два раза в сутки, что вдвое превышает суточную дозу, одобренную FDA для безрецептурного препарата.

4.9. Дексаметазон

Исследование RECOVERY, проведенное в Великобритании, представляло собой рандомизированное, контролируемое, открытое исследование у госпитализированных пациентов [23]. Дексаметазон, глюкокортикоид, был назначен 2104 пациентам, в сравнении с 4321 пациентом, получавшим стандартную терапию. Терапия с применением стероида привела к уменьшению показателя летальности через 28 дней до 22,9 % в сравнении с 25,7 % в контрольной группе пациентов, получавших стандартную терапию. Помимо этого, дексаметазон снизил частоту случаев смерти пациентов на искусственной вентиляции легких до 29,3 % по сравнению с 41,4 % в контрольной группе пациентов, получавших стандартную терапию.

В совокупности эти контролируемые исследования и когортные исследования показывают на данном этапе, что госпитализированные пациенты с COVID-19 в целом могут получить пользу от применения: (а) комбинации цетиризина и фамотидина или только фамотидина; (б) ремдесивира; и/или (c) дексаметазона; но не гидроксихлорохина.

5. Выводы

Каковы текущие условия и неудовлетворенные медицинские потребности в перепрофилировании применения старых активных ингредиентов, особенно безрецептурных лекарственных препаратов, во время пандемии COVID-19? Учитывая (a) недавнее появление COVID-19, (б) острую потребность в быстром получении безопасных и эффективных методов лечения, которые можно внедрить немедленно, и (в) быструю эволюцию стандартных методов терапии госпитализированных пациентов, недавние инновации могут не дать достаточно времени для проведения статистически надежных клинических исследований, которые обычно требуются для одобрения FDA. В условиях пандемии, когда время имеет критическое значение, результаты применения рассмотренной двойной блокады гистаминовых рецепторов выгодно отличаются от результатов, полученных при использовании существующих протоколов стандартной терапии. Мы продемонстрировали уменьшение показателей частоты зависимости от искусственной вентиляции легких и летальности пациентов в стационаре, относительно результатов других опубликованных исследований, с использованием двух безопасных безрецептурных лекарственных препаратов. Этот подход применения двух лекарственных препаратов согласуется с изначальной аксиомой медицины "не навреди", за счет использования безрецептурных лекарственных препаратов, хорошая переносимость которых подтверждена на основании исторического опыта.

Хотя это исследование предоставляет первоначальные данные в поддержку безопасного и эффективного подхода к терапии, многие вопросы еще ожидают своего рассмотрения. Требуется проведение рандомизированных контролируемых исследований с амбулаторными пациентами "на ранних стадиях" и с госпитализированными пациентами "на поздних стадиях". Мы начали отдельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование применения цетиризина и фамотидина у амбулаторных пациентов для того, чтобы начать получать данные по этому вопросу для амбулаторных пациентов с подтвержденным на основании результатов ПЦР бессимптомным заболеванием или заболеванием легкой, или умеренной степени тяжести – то есть, на ранней стадии прогрессирования заболевания. Кроме того, стоит вопрос о том, обусловлен положительный эффект применением этой конкретной комбинации активных фармацевтических ингредиентов, или альтернативные антагонисты рецепторов H1 и/или H2 также будут эффективны? Учитывая подтвержденные историческими данными профили безопасности этих двух выбранных ингредиентов, применяемых по зарегистрированным показаниям в качестве монотерапии с использованием безрецептурных препаратов, можно говорить о том, что эти два активных ингредиента могут быть предпочтительными, в сравнении с другими активными ингредиентами, которым не был предоставлен статус безрецептурных препаратов. И, могут ли некоторые пациенты получить (более выраженную) пользу от применения альтернативных доз или режимов дозирования?

Учитывая, что имеются данные о том, что фамотидин, применяемый отдельно, приносил пользу у госпитализированных пациентов с COVID-19, желательным было бы проведение рандомизированного исследования с факторным дизайном и когортами пациентов, эквивалентных по: (a) остроте заболевания, (b) сопутствующим заболеваниям, (c) сопутствующим лекарственным препаратам, и (d) соответствующему режиму дозирования, для оценки относительного вклада цетиризина и фамотидина. Также полезно было бы исключить гидроксихлорохин в качестве фактора, оказывающего искажающее влияние в проспективных клинических исследованиях, поскольку в других ретроспективных исследованиях у госпитализированных пациентов, а также в нашей когорте пациентов с высокой степенью остроты заболевания, была продемонстрирована его неэффективность и/или негативное влияние.

Настоящее клиническое исследование предлагает новый метод терапии, позволяющий уменьшить эту неудовлетворенную медицинскую потребность. Благоприятные обстоятельства наличия доступных на коммерческой основе брендированных, дженериковых безрецептурных препаратов, нацеленных как на рецепторы H1, так и на рецепторы H2, обеспечивают еще одно явное преимущество по сравнению с другими программами исследований экспериментального применения лекарственных препаратов и биопрепаратов при COVID-19, разработка и коммерциализация некоторых из которых может занять много лет. Этот подход, предусматривающий применение безрецептурных препаратов цетиризина (например, препарата Зиртек®) и безрецептурных препаратов фамотидина (например, препарата Pepcid®), может быть быстро внедрен во всем мире и должен быть доступным даже для экономически уязвимых групп населения, а не только для экономически благополучных.

Финансирование

Это исследование не получало никаких специальных грантов от финансирующих организаций в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.

Заявление о вкладе авторов в соответствии с системой CRediT

Рид Б. Хоган II (Reed B. Hogan II): Разработка концепции, методология, администрирование проекта, общий надзор, написание статьи – пересмотр и редактирование. Рид Б. Хоган III (Reed B. Hogan III): Разработка концепции, методология, администрирование проекта. Тим Кэннон (Tim Cannon): Разработка концепции, курирование данных, исследование, методология, администрирование проекта, написание статьи – пересмотр и редактирование. Мария Раппай (Maria Rappai): Разработка концепции, курирование данных, исследование, методология, администрирование проекта, написание статьи – пересмотр и редактирование. Джон Стаддарт (John Studdard): Разработка концепции, курирование данных, исследование, методология, администрирование проекта, написание статьи – пересмотр и редактирование. Доуг Пол (Doug Paul): Курирование данных, формальный анализ, валидация, визуализация, написание статьи – пересмотр и редактирование. Томас П. Дули (Thomas P. Dooley): Методология, формальный анализ, валидация, визуализация, написание статьи – первоначальная версия, написание статьи – пересмотр и редактирование.

Заявление о конфликте интересов

Доктор Хоган II (Hogan II) заявляет о подаче заявки на получение патента США на использование двойной блокады гистаминовых рецепторов при лечении COVID-19, о выданных патентах на двойную блокаду гистаминовых рецепторов при лечении диареи и право собственности на биомедицинский бизнес, связанный с последними; Доктор Кэннон (Cannon) заявляет об отсутствии конфликта интересов; Доктор Раппаи (Rappai) заявляет об отсутствии конфликта интересов; Доктор Стаддард заявляет о получении персональных вознаграждений от Американской коллегии специалистов в области торакальной медицины, не связанных с представленной работой; Доктор Хоган III (Hogan III) заявляет об отсутствии конфликта интересов; Доктор Пол (Paul) заявляет о наличии у него собственности в не связанных с представленной работой биомедицинских предприятиях и о предоставлении консультационных услуг многим фармацевтическим компаниям; и доктор Дули (Dooley) заявляет о наличии у него собственности в не связанных с представленной работой биомедицинских предприятиях.

Благодарности

Авторы выражают признательность клиническому персоналу и администраторам Баптист Хелс Системс (включая доктора Майка Байерса (Mike Byers)) и компании Джексон Пульмонари Ассошиэйтс за помощь. Препринт был размещен в сети после представления рукописи к публикации: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.30.20137752v1

Приложение A. Дополнительные данные

Дополнительные данные к этой статье опубликованы онлайн по адресу https://doi.org/10.1016/j.pupt.2020.101942

Список литературы

[1] K.S. Wan, Efficacy of leukotriene receptor antagonist with an anti-H1 receptor antagonist for treatment of chronic idiopathic urticaria, J. Dermatol. Treat. 20 (4) (2009) 194-197, https://doi.org/10.1080/09546630802607495

[2] P. Phanuphak, A. Schocket, P.F. Kohler, Treatment of chronic idiopathic urticaria with combined H1 and H2 blockers, Clin. Allergy 8 (5) (1978) 429-433, https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.1978.tb01493.x

[3] E.W. Monroe, et al., Combined H1 and H2 antihistamine therapy in chronic urticaria, Arch. Dermatol. 117 (7) (1981) 404-407, https://doi.org/10.1001/archderm.1981.01650070032018

[4] Y. Hassoun, M.R. Stevenson, D.I. Bernstein, Idiopathic postprandial diarrhea responsive to antihistamines, Ann. Allergy Asthma Immunol. 123 (4) (2019) 407-409, https://doi.org/10.1016/j.anai.2019.06.022

[5] E. Mohammadi, et al., 287 - Exploring an antihistamine combination therapy for diarrhea predominant irritable bowel syndrome, Gastroenterology 154 (6) (2018), https://doi.org/10.1016/S0016-5085(18)30694-2. S-72.

[6] C. Huang, et al., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet 395 (10223) (2020) 497-506, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

[7] Q. Ruan, et al., Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China, Intensive Care Med. 46 (5) (2020) 846-848, https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x

[8] P. Mehta, et al., COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression, Lancet 395 (10229) (2020) 1033-1034, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

[9] S. Tian, et al., Pulmonary pathology of early-phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer, J. Thorac. Oncol. 15 (5) (2020) 700-704, https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.02.010

[10] Y. Cao, et al., Imaging and clinical features of patients with 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis, J. Med. Virol. n/a (n/a) (2020), https://doi.org/10.1002/jmv.25822

[11] S.L. Maude, et al., Managing cytokine release syndrome associated with novel T cell-engaging therapies, Cancer journal (Sudbury, Mass.) 20 (2) (2014) 119-122, https://doi.org/10.1097/PPO.0000000000000035

[12] P. Conti, et al., Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies, J. Biol. Regul. Homeost. Agents 34 (2) (2020).

[13] W. Zhang, et al., The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the Perspectives of clinical immunologists from China, Clin. Immunol. 214 (2020) 108393, https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108393

[14] J. Zhao, J. Zhao, S. Perlman, T cell responses are required for protection from clinical disease and for virus clearance in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected mice, J. Virol. 84 (18) (2010) 9318-9325, https://doi.org/10.1128/JVI.01049-10

[15] T. Kmiecik, et al., T lymphocytes as a target of histamine action, Arch. Med. Sci. 8 (1) (2012) 154-161, https://doi.org/10.5114/aoms.2012.27295

[16] A. Branco, et al., Role of histamine in modulating the immune response and inflammation, Mediat. Inflamm. 2018 (2018) 9524075, https://doi.org/10.1155/2018/9524075

[17] Y. Jang, M. Jin, S.H. Seo, Histamine contributes to severe pneumonia in pigs infected with 2009 pandemic H1N1 influenza virus, Arch. Virol. 163 (11) (2018) 3015-3022, https://doi.org/10.1007/s00705-018-3973-9

[18] T.D. Sielaff, et al., Successful treatment of adult respiratory distress syndrome by histamine and prostaglandin blockade in a porcine Pseudomonas model, Surgery 102 (2) (1987) 350-357,

[19] W. Dorsch, H.J. Reimann, J. Neuhauser, Histamine1-histamine2 antagonism: effect of combined clemastine and cimetidine pretreatment on allergen and histamine-induced reactions of the Guinea pig lung in vivo and in vitro, Agents Actions 12 (1-2) (1982) 113-118, https://doi.org/10.1007/BF01965120

[20] S. Auld, et al., ICU and ventilator mortality among critically Ill adults with coronavirus disease 2019, Crit. Care Med, Society of Critical Care Medicine 48 (2020) e799-e804, https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004457

[21] E.G. Price-Haywood, et al., Hospitalization and mortality among Black patients and white patients with covid-19, N. Engl. J. Med. 382 (26) (2020) 2534-2543, https://doi.org/10.1056/NEJMsa2011686

[22] S. Richardson, et al., Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York city area, J. Am. Med. Assoc. 323 (20) (2020) 2052-2059, https://doi.org/10.1001/ jama.2020.6775.

[23] RECOVERY Collaborative Group, et al., Dexamethasone in hospitalized patients with covid-19 - preliminary report, N. Engl. J. Med. (2020), https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436

[24] C. Wu, et al., Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, China, JAMA Intern Med 180 (7) (2020) 1-11, https://doi.org/10.1001/ jamainternmed.2020.0994.

[25] F. Zhou, et al., Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study, Lancet 395 (10229) (2020) 1054-1062, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

[26] W. Tang, et al., Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial, BMJ 369 (2020) m1849, https://doi.org/10.1136/bmj.m1849

[27] D.R. Boulware, et al., A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for covid-19, N. Engl. J. Med. 383 (2020) 517-525, https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638

[28] M. Mahevas, et al., Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid- 19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data, BMJ 369 (2020) m1844, https://doi.org/10.1136/bmj.m1844

[29] C.P. Skipper, et al., Hydroxychloroquine in nonhospitalized adults with early COVID-19: a randomized trial, Ann. Intern. Med. (2020). https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-4207

[30] Y. Wang, et al., Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, doubleblind, placebo-controlled, multicentre trial, Lancet 395 (10236) (2020) 1569-1578, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9

[31] J.D. Norrie, Remdesivir for COVID-19: challenges of underpowered studies, Lancet 395 (10236) (2020) 1525-1527, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31023-0

[32] D.E. Freedberg, et al., Famotidine use is associated with improved clinical outcomes in hospitalized COVID-19 patients: a propensity score matched retrospective cohort study, Gastroenterology (2020). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.053

[33] T. Janowitz, et al., Famotidine use and quantitative symptom tracking for COVID- 19 in non-hospitalised patients: a case series, Gut 69 (2020) 1592-1597, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321852.