Клиническая польза применения кеторолака у взрослых пациентов, перенесших хирургическую операцию на поясничном отделе позвоночника

Кеторолак, применяемый в виде монотерапии или в сочетании с другими обезболивающими препаратами, значительно снижает интенсивность послеоперационной боли и объем использования опиоидов после хирургической операции на поясничном отделе позвоночника без существенного усиления тошноты или рвоты. Однако его влияние на продолжительность госпитализации незначительно.

Дегенеративные заболевания поясничного отдела позвоночника (такие как стеноз позвоночного канала и грыжа межпозвоночного диска) часто вызывают сильную компрессию корешков поясничных нервов, что приводит к развитию сильной боли. При наличии серьезных симптомов иногда требуются хирургические вмешательства (например, спондилодез и минимально инвазивная декомпрессия). Однако они сопряжены с послеоперационными проблемами, включая боль в спине и боль по ходу пораженных нервных корешков. Такая боль может возникнуть вследствие ишемии мышц, их рассечения или повреждения ветвей спинномозговых нервов во время хирургического вмешательства. Ненадлежащее лечение боли может затруднить подвижность пациента в раннем послеоперационном периоде, а также его восстановление. Оно также может повысить вероятность возникновения таких осложнений, как синдром хронической боли в спине и тромбоз вен нижних конечностей.

Современные подходы к лечению послеоперационной боли часто основаны на применении опиоидов, которые обеспечивают эффективное облегчение боли. Однако их использование сопряжено с побочными эффектами, включая тошноту, рвоту и риск развития стойкой зависимости. Чрезмерное применение опиоидов — растущая проблема для общественного здравоохранения, особенно в условиях продолжающегося опиоидного кризиса. Результаты исследований указывают на то, что применение опиоидов по поводу острого послеоперационного дистресса может по неосмотрительности привести к длительной зависимости. Поэтому для ускорения послеоперационного восстановления целесообразно оптимизировать контроль боли, минимизируя при этом применение опиоидов.

Кеторолак — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), обладающий опиоидсберегающим эффектом, — широко применяют для облегчения послеоперационной боли. Его применение в качестве монотерапии и в сочетании с другими обезболивающими препаратами, такими как бупивакаин, морфин и парацетамол, изучали при хирургических вмешательствах на поясничном отделе позвоночника в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Различия в дизайне исследований, демографических характеристиках пациентов и режимах применения препарата привели к противоречивым результатам, что затрудняет разработку стандартизированных протоколов лечения боли.

Обоснование исследования

Отсутствие четких клинических рекомендаций по применению кеторолака в комбинированной терапии боли подчеркивает необходимость проведения комплексного анализа существующих данных.

Цель

Цель данного систематического обзора и метаанализа состояла в оценке эффективности и безопасности применения кеторолака при хирургических вмешательствах на поясничном отделе позвоночника, направленной на получение научно обоснованных данных для оптимизации контроля боли, снижения зависимости от опиоидов и улучшения результатов лечения пациентов.

Поиск литературы

Был выполнен систематический поиск в базах данных, включая Кокрейновскую библиотеку, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Elton B. Stephens Company (EBSCO), Embase, Medline, PubMed, VIP, WanFang и Web of Science, с момента их создания по май 2023 года. При поиске использовали ключевые слова и термины медицинских предметных рубрик (MeSH), такие как «анальгезия», «кеторолак», «хирургическая операция на поясничном отделе позвоночника», «хирургическая операция на позвоночнике» и «послеоперационная боль». Списки литературы соответствующих исследований и обзоров также просматривали вручную и повторяли процесс для выявления дополнительных соответствующих критериям исследований. В июле 2024 г. был выполнен окончательный поиск, результаты которого подтвердили, что в обзор были включены наиболее актуальные данные на момент оценки.

Критерии включения

• Исследования должны были иметь рандомизированный контролируемый дизайн (РКИ).
• Добровольцами должны быть пациенты, перенесшие хирургическую операцию на поясничном отделе позвоночника.
• Вмешательство должно было включать применение кеторолака (как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими обезболивающими препаратами) по сравнению с контрольными вмешательствами (другие обезболивающие препараты в виде монотерапии без применения кеторолака или плацебо, например, физиологический раствор).

Критерии исключения

• Исследования на животных.
• Статьи, не выпущенные на английском или китайском языке.
• Исследования с участием менее чем 10 кандидатов на группу.
• Нерандомизированные исследования.
• Исследования с ограниченной информацией (например, с отсутствующими значениями ключевых показателей, неоднозначными сведениями о вмешательстве или недостаточными демографическими данными).
• Исследования отдельных когорт пациентов (например, детей или пациентов, перенесших хирургические вмешательства, отличные от операций на поясничном отделе позвоночника) или направленные на оценку нерелевантных вмешательств (например, обезболивающих препаратов, не содержащих кеторолак) и показателей, не соответствующих теме обзора.

Извлечение данных

Из оригинальных исследований извлекали исходную информацию для обеих групп, включая размер выборки, ФИО ведущего автора, страну, возраст, пол, введение препарата (метод и время), хирургическое вмешательство (продолжительность и тип). Сбор данных осуществляли два исследователя независимо друг от друга, а разногласия урегулировали на основе согласованного решения. При необходимости получения дополнительных данных связывались с автором, ответственным за корреспонденцию.

Данные и статистический анализ

Исследователи анализировали непрерывные показатели (такие как оценки по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), продолжительность госпитализации, применение морфина в послеоперационный период). При анализе использовали среднее различие (СР) или стандартное среднее различие (ССР) с указанием 95 % доверительных интервалов (ДИ). ССР использовали для показателей, измеренных по разным шкалам. Дихотомические показатели (например, нежелательные явления) оценивали с использованием отношения рисков (ОР) с указанием 95 % ДИ.

Чтобы учесть ожидаемые различия в дизайне исследований, популяциях и вмешательствах, была выбрана модель со случайными эффектами, при этом для анализа исследований с однородными характеристиками использовали модель с фиксированными эффектами. Оценку статистической гетерогенности выполняли с использованием Q-критерия и статистики I² с пороговыми значениями I² 25, 50 и 75 % (что соответствует низкой, умеренной и высокой гетерогенности).

При проведении анализа в подгруппах изучали источники гетерогенности, уделяя особое внимание времени применения кеторолака (предоперационный, интраоперационный, послеоперационный период) и его дозе, поскольку эти факторы могут влиять на его эффективность в отношении лечения боли и продолжительности госпитализации.

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Проверку на наличие систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследований, выполняли с помощью критериев Бегга и Эггера, а также воронкообразной диаграммы. Однако ввиду ограниченной статистической мощности критерия данную оценку не проводили для показателей, изученных менее чем в 10 исследованиях. Порог статистической значимости был установлен на уровне p < 0,05. Анализ выполняли с помощью программного обеспечения OpenMeta-Analyst с использованием R компонента в качестве статистического движка.

Методологические стандарты каждого РКИ определяли с использованием шкалы Джадада. С ее помощью оценивали рандомизацию (0–2 балла), применение слепого метода (0–2 балла) и выбывание пациентов из исследования / прекращение участия пациентов в исследовании (0–1 балл). За каждый пункт присуждали 1 балл, если он был надлежащим образом выполнен и отражен в документации. Оценка по шкале Джадада варьировала от 0 до 5 баллов, где оценка ≤ 2 баллов означала низкое качество, а оценка ≥ 3 баллов — высокое качество. Шкала Джадада была выбрана из-за ее простоты, эффективности и сфокусированности на ключевых элементах, таких как рандомизация и применение слепого метода. Несмотря на более высокую детализацию инструмента Кокрейновского сотрудничества для оценки риска систематической ошибки, предпочтение было отдано шкале Джадада ввиду присущего ей баланса между строгостью и практичностью.

Конечные точки исследования

Оценивали следующие основные конечные точки:

• оценка интенсивности боли по ВАШ через 0–6 часов, через 6–12 часов и через 12–24 часа;
• потребность в морфине в послеоперационный период. 

Оценивали следующие дополнительные конечные точки:

• продолжительность госпитализации (дни);
• побочные эффекты.

Блок-схема отбора исследований

На рисунке 1 представлена блок-схема с предпочтительными параметрами отчетности для систематических обзоров и метаанализа (PRISMA), описывающая процедуру скрининга.

Основные результаты

Было включено в общей сложности 13 РКИ с участием 938 пациентов. Исследования характеризовались высоким уровнем методологического единообразия. Следует отметить, что 3 исследования получили оценку 5 баллов по шкале Джадада, 6 исследований — 4 балла, а 4 исследования — 3 балла. Основные результаты представлены ниже.

• Снижение интенсивности боли. Установлено, что в период 12–24 часов гетерогенность была низкой, при этом значение I2 оставляло 13 %, что отражало единообразные результаты во всех исследованиях.

(a) 0–6 часов: применение кеторолака приводило к существенному снижению интенсивности боли, при этом СР составило -1,42 (95 % ДИ: от -2,03 до -0,80). Это значение превышало минимальное клинически значимое различие (МКЗР) в 1,2–2,0 балла по ВАШ, что указывало на существенное снижение интенсивности боли.

(b) 6–12 часов: снижение интенсивности боли оставалось существенным, при этом СР составило −0,58 (95 % ДИ: от −0,80 до −0,35), однако оно было ниже порогового МКЗР.

(c) 12–24 часа: применение кеторолака по-прежнему обеспечивало существенное облегчение боли, при этом значение СР составило −0,48 (95 % ДИ: от −0,68 до −0,28). Однако это снижение также оказалось ниже порогового МКЗР.

• Потребность в морфине в послеоперационный период. Наблюдалось резкое снижение потребности в морфине в послеоперационный период (ССР = −1,83; 95 % ДИ: от −3,42 до −0,23), хотя между исследованиями отмечалась существенная гетерогенность (I2 = 93 %).
• Продолжительность госпитализации. Применение кеторолака приводило к существенному сокращению продолжительности госпитализации (СР = −0,45 дня; 95 % ДИ: от −0,74 до −0,16). Однако снижение менее чем на полдня (0,45 дня) может иметь минимальную практическую ценность для клинической практики.
• Опиоидсберегающий эффект. Кеторолак успешно сокращал объем использования опиоидов после хирургического вмешательства, что подтверждает его ценность в качестве компонента комбинированной анальгезии при хирургических операциях на поясничном отделе позвоночника.
• Профиль безопасности. Существенного увеличения частоты развития распространенных нежелательных явлений не наблюдалось, что указывает на благоприятный профиль безопасности кеторолака.

В заключение следует отметить, что результаты данного исследования подтверждают эффективность применения кеторолака в качестве обезболивающего препарата для устранения послеоперационной боли у пациентов, перенесших хирургическую операцию на поясничном отделе позвоночника. Согласно результатам метаанализа 13 РКИ с участием 932 пациентов, применение кеторолака в виде монотерапии или в сочетании с другими обезболивающими препаратами заметно снижало оценки интенсивности боли в течение первых 12 часов после хирургического вмешательства, при этом наиболее существенное облегчение боли отмечалось в течение первых 6 часов. Снижение интенсивности боли в течение 6–12 часов и 12–24 часов после вмешательства было статистически значимым, хотя клиническая значимость последнего снижения оказалась ниже МКЗР.

Ключевым открытием является опиоидсберегающий эффект кеторолака: его применение обеспечивало значительное снижение потребности в морфине в послеоперационный период, что является решающим фактором для минимизации побочных эффектов, связанных с применением опиоидов, и зависимости от них. Результаты исследования указывали на то, что применение кеторолака приводило к значительному уменьшению зависимости от морфина в послеоперационный период при ССР -1,83, однако наблюдалась существенная гетерогенность результатов. Проведение анализа чувствительности позволило уменьшить эту вариабельность путем исключения некоторых исследований с выбросами, что привело к получению более согласующихся результатов. Кеторолак был эффективен при различных дозах и разном времени введения (в предоперационный, интраоперационный и послеоперационный период), что указывает на его универсальность при комбинированных тактиках лечения боли.

Результаты исследования также указывали на то, что применение кеторолака связано с меньшей продолжительностью госпитализации, снижением использования больничных ресурсов и потенциальным уменьшением расходов на здравоохранение. Среднее сокращение продолжительности госпитализации составило 0,45 дня. Несмотря на то, что это сокращение было не существенным с точки зрения клинического выздоровления, оно может иметь значение для оптимизации ресурсов в хирургических отделениях. Несмотря на более высокие прямые расходы на препарат, связанные с применением кеторолака, его общая экономическая эффективность была подкреплена сокращением использования опиоидов, что приводило к снижению общих расходов на госпитализацию и более быстрому выздоровлению.

Согласно результатам анализа безопасности, применение кеторолака не вызывало существенного увеличения частоты развития распространенных послеоперационных нежелательных явлений, таких как тошнота, рвота, зуд или запор, по сравнению с другими обезболивающими препаратами. Однако его применение все же может провоцировать у пациентов более серьезные осложнения, включая острое повреждение почек, желудочно-кишечное кровотечение и анафилаксию, особенно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями почек или факторами риска со стороны желудочно-кишечного тракта. Результаты исследования свидетельствуют о том, что эти риски можно снизить путем мониторинга функции почек и принятия таких мер предосторожности, как одновременное применение ингибиторов протонной помпы, у подверженных высокому риску пациентов.

Таким образом, кеторолак показал себя как ценный лекарственный препарат для контроля послеоперационной боли у пациентов, перенесших хирургическую операцию на поясничном отделе позвоночника, так как он обеспечивал клинически значимое облегчение боли и сокращал зависимость от опиоидов. Однако решение о его применении должно быть основано на тщательном анализе, особенно у пациентов с высоким риском, ввиду возможности развития серьезных нежелательных явлений. Будущие исследования должны расширить имеющиеся данные, что позволит получить более четкое представление о профиле безопасности препарата в различных группах пациентов и хирургических ситуациях. Это поможет провести более точную оценку соотношения «риск — польза» и уточнить клинические рекомендации по безопасному применению препарата в послеоперационном периоде. Кроме того, будущие исследования должны быть сосредоточены на стандартизации протоколов и разработке идеальных стратегий применения препарата.