В настоящее время опиоиды — наиболее эффективное средство для лечения боли. Приблизительно 92 млн взрослых пациентов в США ежегодно применяют рецептурные опиоиды. Опиоиды обеспечивают более эффективное лечение боли, чем другие препараты, однако их применение сопровождается тяжелыми осложнениями, связанными с передозировкой, неправильным употреблением и злоупотреблением, что служит ограничением к их применению. Осложнения, связанные с применением опиоидов, ограничивают варианты лечения для пациентов с хронической болью. Данные опроса, полученные в США в 2016 г., свидетельствуют о том, что более 11 миллионов пациентов применяют рецептурные опиоиды не по назначению. Согласно оценкам, ежегодное экономическое бремя, обусловленное неправильным употреблением рецептурных опиоидов, составляет около 78,5 млрд долларов, включая лечение зависимости, снижение производительности труда и расходы на здравоохранение, а также вовлечение органов уголовного правосудия.

Для предотвращения неправильного употребления опиоидов Управление США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило применение 10 препятствующих злоупотреблению лекарственных форм (ADF) опиоидов для приема внутрь в январе 2019 г. Эти ADF снабжены химическими или физическими барьерами, затрудняющими их растворение или измельчение в целях внутривенного введения активного препарата. Эти лекарственные формы могут препятствовать неправильному употреблению опиоидов, однако это не решает проблему злоупотребления препаратом в неизмененном виде, что обуславливает острую потребность в новых методах лечения.

NKTR-181 представляет собой новый агонист μ-опиоидных рецепторов, разработанный в целях снижения скорости и объема поступления потенциального препарата в центральную нервную систему. Молекулярная структура NKTR-181 обеспечивает снижение проникновения препарата в ЦНС в качестве альтернативы применению ADF. Она также обеспечивает замедление связывания с μ-опиоидным рецептором, что препятствует быстрому наступлению состояния эйфории, характерному для применения традиционных опиоидов. Долгосрочное воздействие обеспечивает длительное облегчение боли за счет стойкой занятости рецепторов. Согласно данным ряда доклинических исследований, NKTR-181 оказывает длительное обезболивающее действие с существенно более низкой скоростью проникновения в ЦНС по сравнению с оксикодоном. Согласно данным исследования аддиктивного потенциала у человека (НАР), терапевтические дозы NKTR-181 характеризуются существенно более низкими показателями злоупотребления и пристрастия к препарату по сравнению с оксикодоном при рекреационном употреблении опиоидов. Также была отмечена более низкая частота побочных эффектов со стороны ЦНС по сравнению с оксикодоном как в исследованиях на животных, так и в исследованиях с участием людей. В ранее выполненном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы SUMMIT-07 продолжительностью 12 недель у пациентов в группе применения NKTR-181 наблюдалось более выраженное снижение интенсивности боли по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо.

Обоснование исследования

Согласно результатам предыдущих исследований, NKTR-181 эффективен с точки зрения лечения боли, однако данные по безопасности и переносимости NKTR-181 по-прежнему немногочисленны. Таким образом, целью данного исследования была оценка безопасности и переносимости NKTR-181.

Цель

Целью данного исследования была оценка долгосрочной безопасности и переносимости, а также эффективности применения данного препарата у пациентов с ХЛ и ХНРБ.

Конечные точки исследования

Конечные точки исследования включали оценку следующих показателей:

• нежелательные явления, возникшие в ходе лечения (НЯВХЛ), и серьезные нежелательные явления (СНЯ);
• частота отмены опиоидов, которую оценивали с помощью шкалы COWS из 11 пунктов и субъективной шкалы отмены опиатов (SOWS) из 16 пунктов;
• потенциальные нежелательные явления, связанные со злоупотреблением, развитием зависимости или неправильным употреблением, которые оценивали с помощью системы отчетности о неправильном употреблении, злоупотреблении и использовании лекарственных препаратов не по назначению (MADDERS);
• суицидальная направленность мышления и суицидальное поведение, которые оценивали с помощью электронной версии шкалы оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета (C-SSRS);
• облегчение боли, которое оценивали по показателям интенсивности боли и влияния боли на повседневную деятельность с использованием краткого опросника оценки выраженности боли (mBPI-SF).

Результаты

Исходный уровень: статистически значимых различий между группами на исходном уровне не наблюдалось.

Конечные точки исследования

• Наиболее распространенными НЯВХЛ были запор (26 %) и тошнота (12 %), а серьезные НЯВХЛ были выявлены только у 5 % пациентов.
• Лишь у 9 пациентов наблюдался синдром отмены опиоидов легкой степени, и лишь у 1 пациента — синдром отмены опиоидов умеренной степени.
• Лишь у небольшого количества пациентов наблюдались нежелательные явления, потенциально связанные со злоупотреблением, включая неправильное употребление, злоупотребление, использование не по назначению, синдром отмены и поведение, связанное с развитием зависимости.
• Согласно оценке по шкале C-SSRS, количество НЯВХЛ, связанных с суицидальными тенденциями, было небольшим.
• На протяжении всего периода лечения наблюдалось стойкое снижение интенсивности боли и влияния боли на повседневную деятельность по шкале mBPI-SF относительно исходного уровня (рисунок 2).

Результаты данного исследования свидетельствуют о безопасности и хорошей переносимости NKTR-181 в течение более длительного времени (52 недели) и в более высоких дозах (500 и 600 мг 2 р/сут), чем в предыдущих исследованиях III фазы по оценке эффективности. NKTR-181 был безопасен и хорошо переносился пациентами в более высоких дозах, а НЯВХЛ были аналогичны наблюдавшимся в предыдущем исследовании SUMMIT-07. Наиболее распространенными НЯВХЛ были запор и тошнота. Серьезные НЯВХЛ были отмечены лишь у 5 % пациентов. Нежелательные явления со стороны ЦНС, связанные со злоупотреблением, также наблюдались редко. Случаи развития депрессии и смертельного исхода в связи с применением исследуемого препарата отсутствовали. В данном исследовании был отмечен низкий аддиктивный потенциал и низкая частота развития суицидальных тенденций при применении NKTR-181, что согласовывалось с результатами клинического исследования III фазы SUMMIT-07. Данные результаты свидетельствовали об успешном выполнении исследования с точки зрения исключения пациентов, потенциально подверженных повышенному риску развития расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ, соблюдения исследователями критериев исключения, предусмотренных протоколом исследования, и более низкого аддиктивного потенциала NKT-181.

Снижение интенсивности боли относительно исходного уровня также сохранялось на протяжении всего периода исследования. Большинство пациентов, ранее получавших и не получавших опиоиды, принимали препарат в стабильной дозе на протяжении всего периода лечения. При применении NKTR-181 в стабильной дозе один раз в сутки в рамках данного исследования не была отмечена существенная потребность в препаратах резервной терапии для лечения боли. Лишь 2 % пациентов прекратили участие в исследовании в связи с недостаточной эффективностью препарата. Эти результаты свидетельствуют о том, что применение NKTR-181 можно рассматривать как новый альтернативный метод лечения, характеризующийся достаточной безопасностью, эффективностью и переносимостью при лечении ХЛ и ХНРБ.