Гипертонический криз: индуцирующий эффект нестероидных противовоспалительных препаратов

Данный клинический случай демонстрирует влияние НПВП на АД, которое часто упускают при поиске причины вторичной артериальной гипертензии.

Анамнез пациентки включал артериальную гипертензию, по поводу которой проводилось лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II. В остальном анамнез без особенностей. На момент первичного осмотра пациентка не принимала каких-либо лекарственных средств растительного происхождения или антикоагулянтов. Склонность к кровотечениям в семейном анамнезе не отмечалась.

Во время физикального обследования была отмечена гиперемия и легкий плотный отек пальцев рук. Офтальмологическое и кардиологическое обследование не выявило каких-либо отклонений, и электрокардиограмма (ЭКГ) соответствовала норме. В ходе первичного обследования были определены нормальная функция почек и протеинурия 2+ по анализу мочи, легкая гипокалиемия, которая разрешилась спонтанно, и отсутствие признаков кровоизлияния на КТ головы.

При осмотре пациентки лечащим врачом первичного звена на следующий день АД составляло 170/100 мм рт. ст., и было начато лечение блокатором рецепторов ангиотензина в комбинации с тиазидным диуретиком (лозартан/ГХТ, 100 мг/25 мг) и блокатором кальциевых каналов (амлодипин 5 мг) по поводу артериальной гипертензии II стадии. Пациентка была направлена на консультацию к специалисту по артериальной гипертезии, который добавил к схеме лечения небиволол в дозе 5 мг, представляющий собой β1-кардиоселективный β-адреноблокатор с вазодилатирующей активностью, и рекомендовал регулярно измерять АД в домашних условиях. Согласно результатам измерения АД в домашних условиях, оно вскоре снизилось до < 120/80 мм рт. ст., после чего лечение амлодипином и лозартаном/ГХТ было прекращено после постепенного снижения дозы и было продолжено лечение только небивололом. У пациентки наблюдалась артериальная гипертензия «белого халата», однако при продолжительном наблюдении ее состояние было удовлетворительным. Очевидно, что пациентка уже имела артериальную гипертензию до развития данного острого эпизода.

Механизм действия НПВП включает блокаду превращения арахидоновой кислоты в провоспалительные простагландины (ПГ) и тромбоксан А². Общий эффект этих провоспалительных факторов заключается в вазодилатации и выделении натрия и воды из организма. При ингибировании этих простагландинов наблюдается противоположный эффект, а именно, задержка натрия и воды в организме и относительная вазоконстрикция. Кроме того, ПГ могут оказывать прямое действие на сосуды. ПГ может ингибировать известный вазоконстриктор эндотелин-1. По такому механизму предположительно развивается НПВП-индуцированная гипертензия^2,3. Более того, установлено, что НПВП могут ослаблять эффекты других гипотензивных препаратов, таких как диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), БРА и бета-адреноблокаторы, что ведет к стойкой артериальной гипертензии.^{3, 4–6}

В различных исследованиях на протяжении многих лет предпринимались попытки установить точное влияние НПВП на развитие артериальной гипертензии. В крупномасштабном мета-анализе, опубликованном в 1994 г., который включал 38 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (а также 12 рандомизированных плацебо-неконтролируемых исследований), было установлено повышение среднего АД в положении лежа на 5 мм рт. ст. при применении НПВП⁷. В другом мета-анализе, проведенном в 2005 г., было определено повышение систолического/диастолического АД на 2,83/1,34 мм рт. ст. у пациентов, применяющих неселективные НПВП, по сравнению с применявшими ингибиторы циклооксигеназы-2⁸. Группа исследователей APPROVE в 2005 г. сообщили о развитии артериальной гипертензии у 19 % пациентов, принимавших напроксен, хотя этот результат не достиг статистической значимости⁹. На самом деле, статистически незначимое небольшое повышение АД на фоне применения НПВП наблюдалось в многочисленных исследованиях. Большая часть имеющихся исследований, посвященных данному вопросу, имели такие ограничения, как недостаточная мощность оценки изменений АД, неиспользование стандартных протоколов регистрации результатов измерения АД, не плацебо-контролируемый дизайн или применение разных НПВП в различных дозировках. В исследовании TARGET с участием взрослых с артериальной гипертензией было продемонстрировано повышение систолического/диастолического АД на 2,1/0,5 мм рт. ст. у пациентов, которые принимали напроксен и ибупрофен, по сравнению с теми, кто получал лумиракоксиб, однако отсутствовал контроль по плацебо^2,10. В мета-анализе 1993 г., включавшем 1324 пациента, 92 % из которых имели артериальную гипертензию, статистически значимое изменение артериального давления было определено только в группе пациентов с артериальной гипертензией¹¹. Был проведен анализ различных НПВП, максимальное повышение среднего артериального давления было зарегистрировано для индометацина и напроксена (3,59 и 3,74 мм рт. ст. соответственно).

В вышеперечисленных исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией, принимавших ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы, наблюдалось более выраженное повышение АД на фоне приема НПВП. Значимость такого небольшого повышения АД на фоне применения НПВП объясняется тяжелыми осложнениями повышенного АД со стороны сердечно-сосудистой системы. Существует линейная корреляция между повышенным АД и смертностью по причине ишемической болезни сердца и инсульта даже у пациентов без поражения сосудов в анамнезе. Более того, установлено, что снижение систолического АД всего на 2 мм рт. ст. может снизить риск смертности по причине ишемической болезни сердца на 7 % и риск смертности по причине инсульта на 10 %¹². Отдельные эпизоды повышения АД до уровня ниже порогового критерия артериальной гипертензии (140/90 мм рт. ст.) называют «вершиной айсберга» в связи с тем, что проблема повышения АД относительно обычного уровня часто упускается. Так, проспективный мета-анализ данных одного миллиона пациентов показал, что повышение систолического/диастолического АД на 20/10 мм рт. ст. в пределах диапазона нормы, ограниченного критериями артериальной гипертензии JNC 7, приводило к повышению частоты развития сердечно-сосудистых событий в два раза. Можно сделать вывод, что более низкое АД (по крайней мере, до 115/75 мм рт. ст.) связано с более низким риском сердечно-сосудистых событий¹².

Данный клинический случай демонстрирует, что применение НПВП связано с сердечно-сосудистым риском, хотя и распространено мнение о безобидности этих лекарственных препаратов. НПВП повсеместно прописываются и активно применяются без рецепта, особенно среди людей пожилого возраста, хотя они могут вызывать развитие резистентной гипертензии вследствие задержки натрия и воды в организме и ограничения вазодилатирующих эффектов системной сосудистой сети. Во многих случаях при применении НПВП регистрируется лишь небольшое повышение АД, однако продолжают поступать данные в пользу повышения сердечно-сосудистого риска и смертности пациентов. Степень повышения АД может быть выше у лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом, ХБП и пациентов с эпизодами повышения АД на фоне предшествующей гипотензивной терапии. Требуется проведение дальнейших рандомизированных контролируемых исследований, которые бы обладали достаточной мощностью для регистрации изменений АД, с целью дополнительной оценки специфического влияния НПВП на АД и клинических исходов применения НПВП. Пациентов, применяющих НПВП, необходимо информировать о важности контроля АД в домашних условиях и о сердечно-сосудистых рисках, связанных с повышенным АД, чтобы они могли принимать продуманные решения. В случае повышения АД в первую очередь необходимо прекратить применение НПВП.

1. Zhou Y, Boudreau DM, Freedman AN (2014) Trends in the use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general U.S. population. Pharmacoepidemiol Drug Saf 23: 43-50.
2. Wilson SL, Poulter NR (2006) The effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs and other commonly used non-narcotic analgesics on blood pressure level in adults. J Hypertens 24:1457-1469.
3. Sander GE (2011) Drugs that increase blood pressure. Therapy 8: 275-282.
4. Deck CC, Bloomfield SS (1987) Ibuprofen interferes with the efficacy of antihypertensive drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ibuprofen compared with acetaminophen. Ann Intern Med 107: 628-35.
5. Conlin PR, Moore TJ, Swartz SL, Barr E, Gazdick L, et al. (2000) Effect of indomethacin on blood pressure lowering by captopril and losartan in hypertensive patients. Hypertension 36: 461-465.
6. White WB, Kent J, Taylor A, Verburg KM, Lefkowith JB, et al. (2002) Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 39: 929-934.
7. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO (1994) Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med 121: 289-300.
8. Aw TJ, Haas SJ, Liew D, Krum H (2005) Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure. Arch Intern Med 165: 490-496.
9. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H (2005) For the Adenomatous Polyp Precention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 352: 1092-1102.
10. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA (2004) On behalf of the TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomized controlled trial. Lancet 364: 675-84.
11. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT (1993) A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 153: 477-484.
12. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R (2002) Prospective Studies Collaboration (2002) Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 360: 1903-1913.