Открытие ДНК: день в истории, который изменил биологию, медицину и целый мир

Строение ДНК и основы генетики сегодня изучают в школе, совершенно не задумываясь о следующем: понять, как именно устроена та самая двойная спираль, было отнюдь непросто. Удалось это лишь в середине XX века. Открытие полностью изменило современную науку, предоставив ученым возможности, о которых прежде не приходилось и мечтать.  

Новости науки, о которых мы читаем сегодня, часто касаются генной терапии и биотехнологии. Например, в июне 2024 года пятерым детям, страдающим наследственной глухотой, удалось восстановить слух (1) с помощью генной терапии. Им вводили препарат на основе аденовируса, несущий копию гена OTOF, повреждение которого и вызвало глухоту. Лечение помогло вернуть слух в обоих ушах – пациенты, прошедшие терапию, смогли распознавать, где находится источник звука, а также слышать обращенную к ним речь.

Годом раньше – летом 2023 года стало известно (2) о появлении препарата для генной терапии при гемофилии А, с тяжелой формой заболевания. Всего одна инъекция позволяла добиться значительных улучшений, вдвое сокращая число тяжелых кровотечений. Другое важное событие – появление местной генной терапии (3) для «детей-бабочек». Нанесение препарата на кожу и слизистые помогало заживлять 67% повреждений против 22% при использовании плацебо.

Сегодня генная терапия активно применяется в медицине, поэтому список геннотерапевтических препаратов можно долго продолжать. Появились и другие лекарства, например, рекомбинантные препараты, которые получают с помощью микроорганизмов, в геном которых внедряют человеческие гены. Именно таким образом сегодня производят инсулин, жизненно необходимый пациентам с диабетом, многие средства, предназначенные для терапии онкологических заболеваний. 

Объявление в пабе

Всего этого и многих других достижений медицины могло бы не быть, если бы в 1953 году не произошло важнейшее событие, изменившее мир. В феврале того года Джеймс Уотсон и Френсис Крик ворвались в популярный среди кембриджцев паб The Eagle (не просто популярный, а существующий с 1661 года). Уотсон и Крик во всеуслышание объявили присутствовавшим, что «открыли секрет жизни», имея в виду завершение работ по определению структуры ДНК и доказательство того факта, что именно молекула ДНК является хранителем генетической информации. Это событие увековечено в пабе, работающем и поныне, то есть уже три с половиной сотни лет. На одном из столиков стоит памятная табличка, а в заведении подается эль, названный ДНК-Eagle. В 1962 году Уотсон и Крик, а также их коллега Морис Уилкинс получили за открытие структуры ДНК Нобелевскую премию (4).

На самом деле о существовании ДНК было известно уже давно, и Нобелевская премия «за ДНК» тоже уже вручалась. Саму молекулу еще в 1869 году открыл Фридрих Мишер – он обнаружил на использованных медицинских бинтах вещество, названное нуклеином. В его составе обнаружились и белки, свойства которых на тот момент были изучены достаточно хорошо, и другое соединение, функции и роль которого были пока неясны. Чуть больше о нуклеине смог узнать немец Альбрехт Коссель, который продемонстрировал, что кроме белка в нем содержится кислота. Он научился выделять ДНК – соединение он называл нуклеиновой кислотой, то есть кислотой, выделенной из нуклеина. Кроме того, он показал, что эта кислота присутствует в составе клеточных ядер. Именно Коссель в 1910 году получил медицинскую Нобелевскую премию за свои открытия (5). 

Еще один важный «штрих к портрету» ДНК добавил биохимик русского происхождения Фебус Левин, выяснивший, что в составе кислоты входит еще один компонент – сахар дезоксирибоза. В итоге ДНК получила свое окончательное название, став дезоксирибонуклеиновой кислотой. Молекулы ДНК объединяли три составляющих: азотистое основание, остаток фосфорной кислоты и сахар.

Как это все держится?

Несмотря на то, что все «составляющие» молекулы были идентифицированы, функционал ДНК оставался неясен. Кроме того, ученые еще достигали понимания – какова структура этой нуклеиновой кислоты? Как раз в этом-то и сумели разобраться Крик, Уотсон, Уилкинс, а также биофизик Розалинд Франклин, которая сыграла в открытии структуры ДНК важнейшую роль. Именно Франклин сделала рентгенограмму ДНК, анализ которой привел к пониманию того, как устроена молекула. Та самая историческая рентгенограмма была сделана в 1952 году. Она вошла в историю как «фотография 51»: снимок стал результатом сточасовой экспозиции ДНК. На нем четко отражалась крестообразная структура – в дальнейшем это позволило понять, что Франклин удалось заснять часть спирали, в которую закручена ДНК. Последующий анализ этого снимка показал, что спираль состоит из двух переплетенных нитей ДНК. 

Кроме того, Розалинд Франклин разобралась, как именно расположены мономеры: азотистые основания были обращены внутрь спирали, а остатки фосфорной кислоты находились снаружи. Ее утверждение шло вразрез с мнением Крика и Уотсона, которые были уверены в обратном. «Фотография 51», которую Уотсон увидел случайно – ее ученому показали без ведома Франклин – развеяла последние сомнения. 

До того, как Уотсон увидел фото, исследователи уже публиковали соображения о структуре ДНК, которые оказались ошибочными. Они продолжали свои изыскания, делая то одно, то другое предположение, пытаясь собрать воедино отрывочные данные о строении этой молекулы. Информации от разных ученых было предостаточно, но следует отметить, что все они изучали несколько абстрактный для них объект, выявляя то одно, то другое его свойство. Было неясно, как соединены все компоненты ДНК вместе, не было окончательного понимания, для чего вообще нужна эта молекула и как она работает.

Немного отвлечемся от строения генома в пользу градостроения: выше речь идет о событиях середины 60-х годов XX века, в разгар космической гонки, стимулировавшей и другие области научного знания. Во всем мире ученые составляли буквально отдельную касту – в СССР для них строили не просто отдельные институты, но целые наукограды. Теперь многие градостроительные решения 60-70-х годов служат не только памятниками модернистской архитектуры, но и свидетельствами великих открытий. Например, комплекс зданий Института биоорганической химии РАН выходит на улицу Волгина странной извилистой «змейкой»: здания расположены под углом 45 градусов к улице и под прямым углом друг к другу (6). Разгадать замысел автора проекта – Юрия Платонова, можно только с высоты птичьего полета: сверху отлично видно, что корпуса ИБХ в московском районе Беляево выстроились в форме двойной спирали ДНК.

Справились бы Уотсон и Крик вдвоем?

Тот факт, что снимок оказался у Уотсона без разрешения, а результаты анализа этой рентгенограммы к тому моменту даже не были опубликованы, Франклин только сообщала о них в устных докладах, до сих пор остается предметом дискуссий о профессиональной этике. 

Фотография была одним из важнейших кирпичиков в понимании структуры ДНК – это не вызывает сомнений. Однако каким именно был вклад работы Франклин, неясно. Сами исследователи уверяли, что нашли в ее утверждениях ряд нестыковок, которые им удалось преодолеть. Кроме того, в своей финальной работе о структуре ДНК они ссылались на работы Свена Ферберга, который задолго до Франклин говорил о молекуле как о спирали, а также о том, что азотистые основания должны находиться внутри, а не снаружи. Не исключено, что мнение Розалинд Франклин об аналогичной структуре, с которым Уотсон и Крик ознакомились в 1952 году, только укрепило точку зрения ученых именно о таком расположении молекул.

Еще один факт, который был учтен исследователями в своей работе – информация, полученная химиком Эрвином Чарграффом (7). Он тоже изучал ДНК, акцентируя свое внимание на азотистых основаниях в составе. Чаргафф выяснил, что количество гуанина в ДНК равно количеству цитозина, а количество аденина равно количеству тимина. Эти данные казались абсолютно бесполезными до тех пор, пока Уотсон и Крик не поняли, что основания в спирали ДНК расположены парами: друг против друга. Аденин соединен водородными связями с тимином, а гуанин – с цитозином, а другие их сочетания попросту невозможны. 

Это свойство ДНК в дальнейшем было названо комплементарностью, и именно за счет него две нити ДНК соединялись между собой и образовывали спираль. Важно было и то, что связи были водородными, а не более прочными – ковалентными. Водородные связи с легкостью расцеплялись, когда это было необходимо, а затем соединялись вновь. Благодаря этому и возможны изменения, происходящие с ДНК в клетке – цепочки разделяются, например, в ходе процесса репликации, то есть удвоения ДНК.

То самое громкое заявление в пабе Eagle ученые сделали в феврале 1953 года, а в марте того же года Крик написал своему сыну письмо, где называл открытие ДНК «самым важным». (В будущем это письмо уйдет с аукциона более чем за шесть миллионов долларов).

Признание и слава

Статья Уотсона и Крика о структуре ДНК была опубликована в журнале Nature (8) в апреле 1953 года, став одной из самых цитируемых публикаций издания. Исследователи предлагали Уилкинсу, который работал с Розалинд Франклин в одной лаборатории, стать соавтором, но тот отказался. 

Саму же Франклин в соавторы не включили: их совместная с Уилкинсом публикация о результатах рентгенографии с четкими снимками ДНК вышла в том же номере Nature (9). С точки зрения научно-популярного журнала – это несомненный успех редакции, но с точки зрения журнала научного - полный провал: никакой информации о том, что одни авторы пользовались экспериментальными данными других исследователей, общественности предоставлено не было. 

В 1962 году Уотсон, Крик и Уилкинс получили Нобелевскую премию по медицине, Розалинд Франклин к тому времени не было в живых – она умерла в 1958 году от рака в возрасте 37 лет.

О том, что Розалинд Франклин внесла серьезный вклад в открытие, изменившее науку, стали говорить лишь после ее смерти. Одни уверяли, что она просто была неспособна интерпретировать собственные научные данные, другие же указывали на дискриминацию ее как женщины-ученого, отсутствие этики и нечестное заимствование ее результатов. В дальнейшем Френсис Крик признавал, что ими действительно были использованы данные Франклин, а Уотсон упоминал о ее работах в своей автобиографии.

За открытием ДНК последовали и другие: была обнаружена одноцепочечная РНК, найдены одноцепочечные ДНК, изучен синтез белка, процессы репликации (удвоения) и репарации (починки) ошибок в ДНК. Ученые научились расшифровывать ДНК, находить в ней информацию о тех или иных генах, вносить в них целенаправленные изменения, чинить генетические ошибки, синтезировать ДНК, с последовательностями, которые необходимы. Сегодня существуют организмы (10) с полностью искусственным геномом, что, впрочем, не означает, что ДНК укрощена полностью. 

Без понимания структуры ДНК невозможно было бы появление молекулярной биологии, генетической инженерии, генной терапии и многих других вещей, без которых современная наука и медицина невозможны. Именно благодаря тому, что мы знаем, как устроена ДНК, появились генно-модифицированные организмы, а это значит микроорганизмы, продуцирующие лекарственные белки в огромных количествах, сорта растений, устойчивые к вредителям и пестицидам, животные, органы которых можно пересаживать людям, многие годы находящимся в листе ожидания. 

Люди с заболеваниями, считавшимися неизлечимыми, наконец смогли получать нужное им лечение – генную терапию и редактирование генома, с помощью которых удается лечить даже неродившихся детей. Все это стало реальным благодаря усилиям ученых, сумевших понять, как именно устроена самая главная молекула в наших клетках.

ИСТОЧНИКИ

1. Заметка на Nature Medicine о билатеральной генной терапии у детей, лишенных слуха от рождения

2. FDA впервые одобрило генную терапию для взрослых с гемофелией А

3. Местная терапия для детей с буллезным эпидермолизом

4. Кратко: дешифровка кода жизни (на сайте Нобелевского комитета)

5. Альбрехт Коссель, лауреат Нобелевской премии в медицине 1910 года

6. Институт биоорганической химии РАН

7. Коротко о фундаментальных исследованиях Эрвина Шарграффа

8. Молекулярная структура нуклеиновой кислоты: статья Уотсона и Крика в Nature, апрель 1953 года

9. Публикация Франклин и Гослинга о молекулярной конфигурации в том же Nature за апрель 1953 года

10. Пять лет назад был создан живой организм с полностью искусственным геномом