Применение ингибиторов протонной помпы в профилактике прогрессирования пищевода Барретта: метаанализ

У пациентов с пищеводом Барретта применение ингибиторов протонной помпы связано с более низкой частотой развития дисплазии высокой степени и аденокарциномы пищевода.

Ежегодно во всем мире рак пищевода (РП) диагностируют более чем у 570 000 человек. В 2018 году РП привел к смерти более 500 000 человек, что делает его шестой по счету причиной смертности от онкологических заболеваний и седьмым по частоте развития среди онкологических заболеваний. Рост распространенности пищевода Барретта (ПБ) находится в сильной корреляции с частотой развития аденокарциномы пищевода (АКП). ПБ — это связанное с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) метапластическое изменение слизистой оболочки нижнего отдела пищевода.

При ГЭРБ многослойный плоский эпителий заменяется аберрантным цилиндрическим эпителием с желудочным и кишечным фенотипами. Стадии прогрессирования ПБ включают дисплазию высокой степени (ДВС), АКП и дисплазию низкой степени (ДНС). Несмотря на то, что современные методы ведения и лечения пациентов позволили улучшить клинические исходы при АКП, прогноз у этого заболевания по-прежнему неблагоприятный и хуже, чем при большинстве других типов рака. Пятилетняя выживаемость при АКП у пациентов из западных популяций составляет всего 20 %. Поэтому следует уделять более пристальное внимание профилактическим вмешательствам.

Согласно данным предшествующих исследований, применение статинов, ингибиторов протонной помпы (ИПП) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) оказывает статистически значимое влияние на частоту или риск развития АКП у пациентов с ПБ. Среди указанных препаратов ИПП обладают наиболее сильной кислотоподавляющей способностью. Благодаря этому применение ИПП позволяет эффективно устранять или замедлять протекание патофизиологических процессов, связанных с прогрессированием ПБ у пациентов с ГЭРБ. Однако применение ИПП может сопровождаться развитием побочных эффектов, таких как гипомагниемия, деменция, жировая болезнь печени, сердечно-сосудистые заболевания и переломы.

Кроме того, без ответа остается вопрос о том, может ли применение ИПП предотвратить прогрессирование ПБ до рака. Данные некоторых исследований указывают на наличие связи между применением ИПП и снижением риска развития ДВС/АКП, тогда как данные других исследований указывают на отсутствие такой связи.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В предшествующих исследованиях взаимосвязи между применением ИПП и риском развития ДВС/АКП у пациентов с ПБ были получены противоречивые результаты. Поэтому необходимо выполнить повторную оценку эффективности применения ИПП в профилактике развития ДВС/АКП у пациентов с ПБ путем проведения обновленного метаанализа с учетом данных о побочных эффектах, таких как гипомагниемия, жировая болезнь печени, сердечно-сосудистые заболевания, переломы и деменция, а также противоречивых выводов, сделанных по результатам предшествующих метаанализов.

ЦЕЛЬ

Целью этого метаанализа была оценка взаимосвязи между применением ИПП и вероятностью развития ДВС или АКП у пациентов с ПБ.

Поиск литературы

Для отбора наиболее релевантных исследований использовали метод тщательного поиска информации. Поиск исследований был проведен в таких базах данных, как Wanfang Data, VIP (Китай), CNKI (Национальная инфраструктура знаний Китая), CBM (База биомедицинских данных Китая), Web of Science, Кокрановская библиотека, Embase и PubMed.

Поисковые запросы были следующими: («ИПП» ИЛИ «ингибиторы протонной помпы» ИЛИ «ингибитор протонной помпы» ИЛИ «омепразол» ИЛИ «лансопразол» ИЛИ «декслансопразол» ИЛИ «эзомепразол» ИЛИ «пантопразол» ИЛИ «рабепразол» ИЛИ «подавление выработки соляной кислоты» ИЛИ «ингибирование выработки соляной кислоты») И («рак» ИЛИ «карцинома» ИЛИ «новообразование» ИЛИ «опухоль» ИЛИ «аденокарцинома» ИЛИ «метаплазия» ИЛИ «ДВС» ИЛИ «дисплазия высокой степени») И («пищевод» ИЛИ «пищевода» ИЛИ «пищеводный») И («пищевод Барретта» ИЛИ «метаплазия Барретта» ИЛИ «синдром Барретта»). При поиске в базах данных Китая использовали соответствующие термины на китайском языке.

Критерии включения

Исследования включали в этот метаанализ при их соответствии следующим критериям:

• тип исследования — когортное исследование или исследование случай—контроль;
• участники исследования — пациенты с ПБ, проживающие в любом регионе, любой национальности и расы;
• конечная точка — частота развития АКП или ДВС;
• основная группа получала ИПП, контрольная группа не получала ИПП;
• язык публикации — китайский или английский;
• приведены данные о 95 % доверительных интервалах (ДИ) для относительного риска (RR), отношения шансов (OR) и отношения рисков (HR) или достаточный объем исходных данных для оценки размера эффекта.

Критерии исключения

Исследования исключали из этого метаанализа при их соответствии следующим критериям:

• тип исследования — метаанализ, исследование in vitro, исследование на животных, обзор;
• повторно опубликованные (идентичные) или дублирующие статьи, в которых приводятся такие же данные;
• исследования, в которых предмет изучения не был четко охарактеризован, поэтому точная оценка была невозможна;
• конечная точка — частота развития дисплазии любой степени или ДНС;
• невозможность извлечения из статьи надежных данных, на основе которых были сделаны выводы.

Отбор исследований и извлечение данных

После выполнения поиска в электронных базах данных было выявлено в общей сложности 1276 статей. После удаления дублирующихся статей и изучения названий и аннотаций было отобрано всего 994 потенциально релевантных исследования. Критериям включения соответствовали 12 исследований (из 45). Извлечение данных и изучение полнотекстовых статей были проведены двумя экспертами независимо друг от друга с учетом критериев включения и исключения.

При наличии разногласий эксперты обсуждали и разрешали их или обращались за помощью к третьему исследователю. Из статей извлекали такие данные, как оценки по шкале Университетов Ньюкасла и Оттавы (NOS), наличие корректировки по вмешивающимся факторам, частота развития ДВС/АКП, общее количество пациентов с информацией о степени дисплазии на исходном уровне, продолжительность исследования, длительность применения ИПП, страна, тип исследования, год, автор и проч.

Данные и статистический анализ

Для объединения данных о скорректированных значениях OR с 95 % ДИ из включенных в анализ исследований с целью оценки взаимосвязи между применением ИПП и частотой или риском развития ДВС/АКП использовали метод обратной дисперсии. Абсолютный риск развития ДВС/АКП был относительно низким. Следовательно, авторы ожидали, что значения HR и RR будут на сопоставимом уровне со значениями OR, а потому объединение данных по ним проводили с использованием того же метода. Если в статье по отдельному исследованию присутствовало несколько значений эффекта, то выбирали значение, при котором контроль вмешивающиеся факторов был наиболее эффективным. Для учета неоднородности между исследованиями использовали статистический показатель I2 и Q-критерий.

Для расчета OR и 95 % ДИ по объединенным данным в тех случаях, когда присутствовала высокая неоднородность (I2 >50 %), использовали модель со случайными эффектами ДерСимонян и Лэрд. Во всех остальных случаях использовали модель с фиксированными эффектами. Анализы чувствительности выполняли путем изменения модели со случайными или фиксированными эффектами и исключения по одному исследованию за раз. Анализ в подгруппах проводили с учетом корректировки на вмешивающиеся факторы, размера выборки, методологии исследования, длительности наблюдения и места проведения исследования.

Оценку зависимости риска развития ДВС/АКП от длительности применения ИПП выполняли с использованием ограниченных кубических сплайнов с четырьмя контрольными точками на кривой распределения в модуле GLST программы STATA, версия 14.0. Во всех статистических анализах, которые проводили с использованием программы STATA, версия 14.0, и программы RevMan, клиническую значимость подтверждали при значении р < 0,05.

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Изучение систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, выполняли методом визуальной оценки воронкообразного графика, а также с помощью теста Эггера и теста Бегга. Для определения качества включенных в анализ исследований 2 автора независимо друг от друга провели оценку с использованием шкалы NOS. Если результаты оценки отличались, то решение принимали путем обсуждения или привлечения к работе еще одного эксперта. Использование шкалы NOS дает определенные преимущества, особенно при оценке наблюдательных исследований.

Когортные исследования оценивали с точки зрения отбора участников, сопоставимости и результатов лечения, а исследования случай—контроль — с точки зрения отбора участников, сопоставимости и проводившегося лечения. Эта шкала состоит из 8 пунктов, при этом максимальная оценка по ней составляет 9 звезд (баллов). Исследования с семью звездами и больше считали исследованиями хорошего качества, а менее чем с семью звездами — более низкого качества.

Конечные точки исследования

• Основной конечной точкой была эффективность применения ИПП в профилактике развития ДВС/АКП у пациентов с ПБ.

Показатели

Характеристики исследования и участников

• Всего для включения в этот метаанализ было отобрано 12 опубликованных статей (6 исследований случай—контроль и 6 когортных исследований) с участием 155 769 пациентов.
• Наблюдалась вариабельность исследований в отношении коррекции на продолжительность ПБ и применение статинов, НПВП и аспирина.
• Оценка по шкале NOS десяти включенных в метаанализ исследований была ≥ 6 баллов, за исключением двух аннотаций без полнотекстовых статей, по которым не было достаточного объема информации для оценки качества.

Качество исследований

• Включенные в метаанализ когортные исследования были более высокого качества по сравнению с исследованиями случай—контроль.
• Значимые признаки асимметрии воронкообразного графика отсутствовали. Кроме того, результаты теста Эггера (t = -0,30; р = 0,768) и теста Бегга (Z =0,48; р = 0,631) указывали на отсутствие систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования.

Влияние вмешательства на конечную точку

• Вероятность прогрессирования ПБ до ДВС/АКП при применении ИПП была более низкой (OR = 0,47, 95 % ДИ: 0,32-0,71).
• По результатам анализа зависимости риска развития ДВС/АКП от длительности применения ИПП расчетное отношение шансов (OR) снижения риска развития ДВС/АКП при применении ИПП в течение одного года составило 0,81 (95 % ДИ: 0,71-0,91).
• В анализе чувствительности была установлена стабильность результатов этого метаанализа.

Результаты этого метаанализа, который включал 5 исследований случай—контроль и 5 когортных исследований, указывают на то, что применение ИПП замедляет прогрессирование ПБ до ДВС/АКП. Результаты ранее проведенного метаанализа (Hu и соавт., 2017) данных о применении ИПП и прогрессировании заболевания до ДВС/АКП, в котором использовали другие критерии включения, не согласуются с результатами этого метаанализа. В исследовании Hillman и соавт. экспериментальная группа получала ИПП (с отсроченным началом лечения), при этом контрольная группа ИПП не применяла. При этом целью этого метаанализа и метаанализа, выполненного ранее (Hu и соавт., 2017), была оценка применения ИПП до прогрессирования, а не лечения этими препаратами с отсроченным началом.

Несмотря на то, что согласно критериям включения исследований в предыдущий метаанализ, выполненный Hu и соавт., основным изучаемым показателем была частота развития ДВС/АКП, а не дисплазии любой степени тяжести, в этот метаанализ было включено исследование, проведенное Altawil и соавт., в котором основной конечной точкой была частота развития дисплазии любой степени тяжести или АКП. Неинвазивная карцинома (карцинома in situ) и аденома/дисплазия высокой степени злокачественности относятся к категории 4 по Венской классификации желудочно-кишечной эпителиальной неоплазии и требуют проведения эндоскопической или хирургической местной резекции, то есть такого же подхода, который используется в лечении АКП ранней стадии.

В этот метаанализ были включены только те исследования, которые касались изучения частоты развития ДВС/АКП. Поскольку в своем исследовании Altawil и соавт. изучали частоту развития дисплазии любой степени или АКП, а не ДВС/АКП, оно было исключено из анализа. При анализе в подгруппах продолжительность наблюдения, равная 5 годам или менее, была связана со снижением прогрессирования ПБ до ДВС/АКП на 35 %, тогда как при продолжительности наблюдения более 5 лет наличия такой связи выявлено не было. Это соответствовало результатам, полученным в исследовании Hu и соавт.

Что касается дизайна исследований, то в когортных исследованиях была установлена положительная связь, в то время как в исследованиях случай—контроль такой связи выявлено не было. Ввиду характера исследований случай—контроль, им присуще наличие систематических ошибок (отбора и воспоминаний о прошлых событиях), при этом определение последовательности терапевтического воздействия и течения заболевания является сложной задачей ввиду фундаментальной разницы между исследованиями случай—контроль и когортными исследованиями. Кроме того, по сравнению с исследованиями случай—контроль, включенные в анализ когортные исследования были более хорошего качества. Поэтому результаты когортных исследований заслуживают большего доверия, чем результаты исследований случай—контроль.

Кроме того, при анализе со стратификацией по размеру выборки результаты в обеих группах были статистически значимыми, при этом в группах с количеством участников более 1000 неоднородность была низкой. При проведении анализа в подгруппах со стратификацией по скорректированным вмешивающимся факторам по данным исследований с корректировкой на возраст и пол, с корректировкой на множество факторов и без корректировки был установлен защитный эффект применения ИПП. Как и в исследовании Singh и соавт., при корректировке на множество факторов учитывалось одновременное применение аспирина и статинов. Это указывает на то, что эффект ИПП, вероятно, не зависит от применения статинов/аспирина.

Учитывая результаты доклинических исследований, данные о благоприятном эффекте от применения ИПП и риске прогрессирования ПБ до ДВС/АКП заслуживают доверия. ИПП — это группа ингибиторов, применяемых в лечении патологических состояний, вызванных воздействием избыточного количества соляной кислоты в организме. Они включают пантопразол, лансопразол, омепразол и другие препараты. Длительный кислотоподавляющий эффект, превосходная специфичность и высокая сила действия — вот некоторые из преимуществ ИПП. Протонная помпа париетальных клеток желудка обеспечивает обмен ионов Н+ и К+ в канальцах, что является завершающей стадией продукции соляной кислоты в желудке. Известно, что ИПП подавляют активность H+/K+-АТФазы. Это, в свою очередь, препятствует протеканию процессов на последнем этапе секреции соляной кислоты в желудке.

ПБ является последней стадией ГЭРБ при ее обычном течении. В США ГЭРБ присутствует приблизительно у одной пятой населения. По имеющимся оценкам, у 10 % пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом также устанавливают диагноз ПБ. ПБ, который является единственным известным состоянием, предшествующим АКП, и характеризуется наличием слизистой оболочки лососевого цвета, располагающейся на ≥ 1 см от желудочно-пищеводного соединения, может прогрессировать до ДВС, а затем до АКП. Дополнительное повреждающее действие соляной кислоты на метапластический эпителий (то есть на метапластический столбчатый эпителий кишечного типа, который заместил нормальный плоский эпителий) можно уменьшить за счет снижения гастродуоденального рефлюкса.

Таким образом, применение ИПП может способствовать восстановлению нормальной слизистой оболочки пищевода за счет сведения к минимуму воздействия соляной кислоты. ИПП могут напрямую взаимодействовать с нейтрофилами и моноцитами, оказывая противовоспалительное действие в дополнение к антисекреторному. В результате это приводит к уменьшению раздражения пищевода и предотвращению трансформации эпителиальных клеток в раковые. Это согласуется как с общими результатами, которые свидетельствуют об уменьшении частоты развития ДВС/АКП у пациентов с ПБ, получающих ИПП, так и с результатами анализа зависимости между величиной риска и длительностью лечения, которые указывают на снижение риска развития ДВС/АКП по мере увеличения длительности применения ИПП.

При применении каждого препарата одним из ключевых вопросов является их доза. В этом исследовании было изучено применение препаратов в двух стандартных дозах. При применении в дозе 40 мг/сут пантопразол обеспечивает эффективность лечения инфекции, вызванной H. pylori, и язвенной болезни. Он позволяет эффективно предотвращать развитие воспалительных поражений во время госпитализации не только при его применении в дозе 20 мг/сут, но и в более низких дозах. Пациенты с тяжелыми симптомами ГЭРБ или эрозивным эзофагитом должны получать омепразол в таблетках для приема внутрь в дозе 20-40 мг один раз в сутки. Что касается билиарного рефлюкса, результаты предыдущих исследований указывают на то, что устранение этого нарушения может препятствовать переходу от метаплазии к аденокарциноме. Тем не менее, вопрос о возможности коррекции билиарного рефлюкса под воздействием ИПП остается спорным.

В то время как While Dellon и соавт. (2010) пришли к выводу, что билиарный рефлюкс может приводить к усугублению эрозивного эзофагита, вызванного кислотным рефлюксом, и стать причиной появления рефрактерного к ИПП рефлюкса без воздействия соляной кислоты, результаты других исследований указывают на то, что при применении ИПП может статистически значимо уменьшиться длительность билиарного рефлюкса у пациентов с ГЭРБ, даже если избыточный билиарный рефлюкс не удается устранить. Согласно результатам некоторых исследований, длительное применение ИПП может вызывать усиление синтеза гастрина, что, в свою очередь, может стимулировать рост клеток и экспрессию ЦОГ-2, приводя к развитию РП.

Длительное применение ИПП также было связано с развитием гипомагниемии, жировой болезни печени, сердечно-сосудистых заболеваний, переломов и деменции. Поэтому интенсивное применение ИПП с целью профилактики развития ДВС/АКП у пациентов с ПБ требует особой бдительности для обеспечения баланса между пользой от проведения такой терапии и рисками развития побочных эффектов.

Несмотря на наличие определенных недостатков, следует подчеркнуть и сильные стороны этого метаанализа. Во-первых, в него были включены данные 19 828 пациентов. Столь большой размер выборки позволяет сделать выводы более надежными.

Во-вторых, критерии включения работ в этот метаанализ были более строгими, чем в предыдущем метаанализе, что позволяет гарантировать качество проведенного исследования.
В-третьих, при стратификации в рамках этого метаанализа использовали скорректированные вмешивающиеся факторы, размер выборки, место проведения исследования, дизайн исследования и длительность наблюдения. В-четвертых, был проведен анализ зависимости величины риска от длительности лечения. В большинстве исследований итоговые значения OR выводили по значениям OR, рассчитанным с корректировкой на множество факторов, что позволило повысить точность результатов исследования.

Подводя итоги, отметим, что при применении ИПП вероятность прогрессирования поражений до ДВС/АКП у пациентов с ПБ статистически значимо более низкая. По всей видимости, защитное действие ИПП не зависит от применения аспирина, статинов, НПВП, возраста, употребления алкоголя, курения и других вмешивающихся факторов. Профилактическое применение лекарственных препаратов может быть наилучшим вариантом терапии, учитывая высокую частоту развития ДВС/АКП у пациентов с ПБ и высокую смертность при АКП.

Для более полного понимания защитного действия ИПП у пациентов с ПБ при их применении в профилактике развития ДВС/АКП требуется проведение дальнейших исследований с хорошим дизайном и участием пациентов с различными демографическими характеристиками. Такие исследования могут включать рандомизированные контролируемые и проспективные когортные исследования с крупными выборками, высоким качеством и длительным периодом наблюдения.