Оценка долгосрочной безопасности и переносимости эптинезумаба в лечении хронической мигрени в исследовании III фазы

Клинические Исследования 5 мин 553

Размер шрифта

Опубликовано: 11/08/2021

Оценка долгосрочной безопасности и переносимости эптинезумаба в лечении хронической мигрени в исследовании III фазы

Смотреть все

ГЛАВНЫЕ ТЕЗИСЫ

У пациентов с хронической мигренью введение эптинезумаба внутривенно в дозе 300 мг привело к быстрому и устойчивому снижению степени тяжести мигрени на фоне ограниченной долгосрочной иммуногенности, улучшения качества жизни и благоприятного профиля безопасности в течение 2 лет.

Предпосылки к проведению исследования

Мигрень — хроническое неврологическое заболевание, которое является основной причиной длительной нетрудоспособности и создает огромную нагрузку на систему здравоохранения. Согласно оценкам, профилактическая терапия мигрени показана около 40 % пациентов, страдающих мигренью, при этом многие пациенты, получающие профилактическое лечение, прекращают его из-за недостаточной эффективности и развития связанных с ним нежелательных явлений. Кроме того, из-за продолжительного характера мигрени пациенты могут использовать профилактическую терапию на протяжении многих лет, игнорируя вопросы переносимости и безопасности эффективной длительной профилактической терапии мигрени.

Эптинезумаб, гуманизированное моноклональное антитело, недавно было одобрено в США для применения в качестве профилактической терапии мигрени у взрослых. Эптинезумаб инактивирует пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), который играет важную роль в развитии мигрени. В ходе двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов, страдающих хронической и эпизодической мигренью, было установлено, что этот препарат, ингибирующий активность CGRP, хорошо переносится при применении во всех дозах. На фоне терапии не было выявлено очевидных тенденций в отношении степени тяжести, характера и частоты развития нежелательных явлений, возникших в ходе лечения (НЯВХЛ).

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Имеющиеся данные предыдущих исследований содержат недостаточно сведений об изучении долгосрочной эффективности и безопасности применения эптинезумаба у лиц с хронической мигренью, в связи с чем было проведено это открытое исследование III фазы (PREVAIL).

ЦЕЛЬ

Цель этого анализа состояла в оценке иммуногенности, долгосрочной безопасности и влияния на исходы с субъективной оценкой участниками после многократного применения эптинезумаба у взрослых лиц, страдающих хронической мигренью.

Методология

Конечные точки исследования

Основной конечной точкой была оценка безопасности, иммуногенности и исходов с субъективной оценкой пациентами (PRO), таких как общее впечатление пациента об изменении своего состояния (PGIC), показатели по опроснику для оценки потери трудоспособности при мигрени (MIDAS), результаты теста по оценке влияния головной боли из 6 пунктов (HIT-6) и связанный с мигренью наиболее неприятный симптом (MBS), определенный пациентом.

Результаты

Результаты

Исходный уровень: статистически значимых различий между группами не выявлено.

Конечные точки исследования

В течение двух лет наиболее частыми НЯВХЛ были синусит (7,8 %), мигрень (5,5 %), ринофарингит (14,1 %), бронхит (5,5 %), инфекция верхних дыхательных путей (7,8 %) и грипп (6,3 %).
Частота досрочного прекращения участия в исследовании из-за развития побочных эффектов составила 6,3 %, включая трех пациентов с реакцией гиперчувствительности на инфузию.
К 24-й неделе количество антител к эптинезумабу достигло максимального значения, а к 104-й неделе снизилось до неопределяемого уровня, несмотря на продолжение терапии.
При начальной оценке (на 4-й неделе) было отмечено улучшение исходов с субъективной оценкой пациентами, сохранившееся до 104-й недели (рисунок 2).

Заключение

У лиц, страдающих хронической мигренью, при применении эптинезумаба в качестве профилактической терапии отмечали хорошую долгосрочную переносимость и безопасность препарата в дозе 300 мг 1 раз в 12 недель (до 8 доз). В течение первого года исследования у 79 участников (61,7 %) наблюдалось ≥1 НЯВХЛ, тогда как в течение всех 2 лет у 91 участников (71,1 %) наблюдалось ≥1 НЯВХЛ, что указывает на отсутствие кумулятивного влияния на конечные точки безопасности. Большинство НЯВХЛ были средней или легкой степени тяжести. Частота развития серьезных НЯВХЛ и нежелательных явлений, связанных с применением исследуемого препарата, была низкой.

Частота временного или полного прекращения применения эптинезумаба из-за развития нежелательных явлений, была низкой. Результаты соответствовали данным, полученным в ходе предыдущих двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. Антитела к препарату были выявлены у нескольких пациентов (18 %). Частота развития антител к препарату была максимальной (17,5 %) на 24-й неделе. Было установлено, что, несмотря на продолжающуюся терапию, уровень антител снизился до 5,3 % и 0 % к концу 48-й недели (основной этап исследования) и 104-й недели (окончание анализа) соответственно.

Эти результаты соответствовали данным, полученным в исследованиях III фазы PROMISE, где частота развития антител к препарату при применении в дозе 300 мг увеличивалась до 17–17,5 % к 24-й неделе. Только у 9 из 128 пациентов (7 %) были выявлены нейтрализующие антитела. Таким образом, не было получено подтверждения влияния развития антител к препарату, включая нейтрализующие антитела, на профиль безопасности эптинезумаба.

После применения эптинезумаба в начальной дозе отмечались выраженные улучшения исходов с субъективной оценкой пациентами, которые сохранялись или усиливались после введения каждой последующей дозы. Например, на 12-й неделе было зарегистрировано статистически значимое снижение средней общей оценки MIDAS, более чем в 2 раза превышающего порог, установленный Американской ассоциацией по лечению головной боли, которое сохранялось до 104-й недели. Сопоставимые изменения отмечались по показателям MBS, выявленному пациентом, и PGIC. При этом у около 60 % участников было зарегистрировано значительное или очень значительное улучшение по обоим показателям на 4-й неделе и у около 80 % участников — улучшение (значительное или очень значительное) на 48-й неделе.

Статистически значимое улучшение показателя PRO дает перспективное клиническое преимущество, учитывая высокое негативное влияние на жизнедеятельность и потерю трудоспособности, связанную с мигренью. В международном исследовании бремени мигрени II (IBMS-II) у около 85 % участников с хронической мигренью исходные значения MIDAS свидетельствовали о тяжелой инвалидизации. По результатам оценки исходов хронической мигрени и эпидемиологии (CaMEO) исходное среднее значение показателей MIDAS у пациентов с хронической мигренью составило 60,5. Желаемым результатом любой терапии мигрени является улучшение качества жизни.

В ходе настоящего исследования отмечали высокую приверженность терапии. Около 92 % участников завершили 1-й год терапии, и 79 % участников — оба года. Это свидетельствовало о статистически значимом повышении эффективности по сравнению со стандартными препаратами для приема внутрь, приверженность к лечению у которых находилась в диапазоне 25–76 %. По результатам ретроспективного анализа среднее время до прекращения профилактической терапии для приема внутрь составило 1–3 месяца. Наиболее распространенными причинами прекращения профилактической терапии были развитие побочных эффектов (34–53 %) и предполагаемая недостаточная эффективность (39–48 %). Только 6,3 % участников (n = 8) досрочно прекратили лечение из-за развития НЯВХЛ.

Увеличение продолжительности исследования позволило оценить переносимость и безопасность многократного введения эптинезумаба для снижения интенсивности хронической мигрени. Кроме того, в ходе клинических исследований дозу 300 мг использовали для представления данных о максимальном уровне дозы. Международная ассоциация по изучению головной боли признает все включенные в это исследование показатели PRO, за исключением определенного пациентом MBS, в качестве эффективных инструментов оценки удовлетворенности участников и исходов, связанных с головной болью. На сегодняшний день это самое продолжительное открытое клиническое исследование применения эптинезумаба у лиц с хронической мигренью. Результаты оценки PRO в этом исследовании подтверждают результаты, полученные в опорном исследовании PROMISE-2, и углубляют понимание долгосрочной безопасности и переносимости терапии эптинезумабом при лечении хронической мигрени.

Ограничения

Отсутствие контроля плацебо ограничивает надежность результатов анализа внутренней валидации и клинической значимости, поскольку в исследованиях профилактической терапии мигрени может наблюдаться устойчивый ответ на плацебо.

Клинический вывод

У взрослых с хронической мигренью эптинезумаб в качестве профилактической терапии имеет перспективный профиль долгосрочной безопасности и переносимости.