Даридорексант

Даридорексант (ранее использовавшееся название — неморексант) применяется в лечении взрослых пациентов с бессонницей, у которых имеются нарушения засыпания и (или) поддержания сна [1,2]. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) выдало разрешение на применение этого препарата в лечении бессонницы 7 января 2022 года. Применение этого препарата позволяет эффективно снижать выраженность симптомов бессонницы, улучшая при этом функционирование в течение дня и общее качество сна [3].

Фармакологическая группа: селективный двойной антагонист рецепторов орексина [1].

Применение даридорексанта показано в лечении бессонницы у взрослых пациентов, у которых имеются нарушения засыпания и поддержания сна [1,2].

Контроль цикла сон — бодрствование осуществляется путем сложных взаимодействий между системами, обеспечивающими засыпание и поддержание сна (например, ингибирующая активность ГАМК-эргической системы), и системами, способствующими поддержанию состояния бодрствования (например, холинергическая, орексиновая и моноаминергическая системы). Орексин, также широко известный как гипокретин, представляет собой нейропептид, который способствует поддержанию состояния бодрствования. Стимулируя орексиновые нейроны, наименее активные во время сна и наиболее активные во время различной деятельности, орексин стабилизирует состояние бодрствования. Своими волокнами орексиновые нейроны соединяются с другими нейронными системами, способствующими поддержанию бодрствования. К этим системам относятся холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга, педункулопонтийного и латеродорсального тегментального ядер; дофаминергические нейроны вентральной области покрышки; серотонинергические нейроны дорсального шва; норадренергические нейроны голубого пятна; и гистаминергические нейроны туберомаммилярного ядра, которые также экспрессируют связанные с G-белком рецепторы орексина.

Эти стимулирующие бодрствование нейроны являются основополагающей частью восходящей активизирующей ретикулярной системы головного мозга, которая контролирует цикл сон — бодрствование механизмом обратной связи. Рецепторы орексина 1-го типа (OX1-рецепторы) и рецепторы орексина 2-го типа (OX2-рецепторы) связываются с двумя различными видами орексина (OXA и OXB). OX2-рецепторы могут связываться как с OXA, так и с OXB, тогда как OX1-рецепторы обладают селективностью к OXA [1]. Предполагается, что механизм действия даридорексанта заключается в блокировании рецепторов орексина, то есть нейропептида, участвующего в передаче сигналов, которые способствуют поддержанию состояния бодрствования [2].

Даридорексант блокирует связывание орексина с OX1- и OX2-рецепторами. Это, в свою очередь, приводит к снижению уровня бодрствования. Препарат обладает селективным действием в отношении орексиновых нейронов и блокирует активность нижестоящих нейронных путей, способствующих поддержанию бодрствования. При этом он не влияет на нейронные пути, воздействием на которые обусловлено развитие побочных эффектов при применении положительных аллостерических модуляторов рецепторов ГАМК-А [1].

• Рекомендуемая доза составляет 25–50 мг внутрь один раз в сутки за 30 минут до отхождения ко сну и не менее чем за 7 часов до предполагаемого момента пробуждения.
• При приеме препарата во время или сразу после еды время до момента засыпания может быть более длительным.
• У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы по следующей схеме:

a) печеночная недостаточность тяжелой степени: применение препарата не рекомендуется;

b) печеночная недостаточность умеренной степени тяжести: максимальная рекомендуемая доза составляет 25 мг с приемом препарата не более одного раза за ночь [2].

Всасывание

Пиковая концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Абсолютная биодоступность препарата составляет 62 %. У здоровых добровольцев общая экспозиция препарата оставалась без изменений, несмотря на то, что прием высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров приводил к увеличению Tmax на 1,3 часа и снижению Cmax на 16 %.

Объем распределения

Объем распределения даридорексанта составляет 31 л. При соотношении концентраций препарата в цельной крови и плазме крови, равном 0,64, он эффективно преодолевает гематоэнцефалический барьер.

Связывание с белками

Степень связывания даридорексанта с белками плазмы крови составляет 99,7 %.

Метаболизм

Даридорексант подвергается интенсивному метаболизму, в котором преимущественно участвует изофермент системы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (89 %). Метаболизм в основном протекает в виде окислительных превращений. На активность каждого другого изофермента системы CYP приходится менее чем по 3 % метаболического клиренса даридорексанта.

Выведение

Большая доля препарата выводится с калом (57 %). Приблизительно 28 % препарата выводится с мочой, преимущественно в виде метаболитов. В кале и моче обнаруживаются следовые количества исходного препарата.

Период полувыведения

Конечный период полувыведения составляет около 8 часов.

Клиренс

Объем данных о клиренсе препарата ограничен [1].

Даридорексант не следует применять пациентам с нарколепсией [2].

• Следует избегать одновременного применения препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.
•  Максимальная рекомендуемая доза препарата при его одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 составляет 25 мг.
• Следует избегать одновременного применения препарата с сильными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4.
• Одновременное употребление алкоголя или применение других средств, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС), может привести к усилению нарушений психомоторных функций и повышению риска выраженного угнетения ЦНС [2].

Наиболее частые побочные эффекты:

• головная боль;
• сонливость;
• утомляемость;
• назофарингит;
• головокружение;
• тошнота [2,3].

• Угнетение ЦНС и нарушение функционирования в дневное время: применение даридорексанта может привести к ухудшению координации движений и снижению бдительности, в том числе в утренние часы. У пациентов, получающих средства, угнетающие ЦНС, препарат следует применять с осторожностью. При одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС, риск развития соответствующих побочных эффектов повышается. После приема даридорексанта управления транспортными средствами следует избегать. У пациентов, занимающихся деятельностью, требующей 100 % концентрации внимания, применять даридорексант следует с осторожностью.
• Суицидальные мысли или депрессия: при применении препарата может усилиться суицидальная направленность мышления или депрессия.
• Гипнагогические/гипнопомпические галлюцинации, сонный паралич и симптомы, подобные катаплексии: применение даридорексанта может привести к возникновению сонного паралича, гипнагогических/гипнопомпических галлюцинаций и симптомов, подобных катаплексии.
• Совершение сложных двигательных действий во сне (сомнамбулизм): к ним относятся вождение автомобиля во сне, хождение во сне и выполнение других задач в состоянии частичного бодрствования. При появлении такого нарушения, как совершение сложных двигательных действий во сне, применение даридорексанта следует прекратить.
• Нарушение дыхания: при применении препарата следует учитывать влияние на функцию дыхания.
• Выполнение оценки на наличие других сопутствующих патологий: при сохранении бессонницы в течение 7–10 дней после начала лечения следует провести повторное обследование [2].

Эффективность, безопасность и переносимость даридорексанта при его применении в лечении бессонницы

Результаты недавнего обзора данных свидетельствуют о безопасности и эффективности применения даридорексанта в лечении бессонницы. По сравнению с плацебо, применение даридорексанта в дозе 25 и 50 мг обеспечило статистически значимое улучшение по показателям времени до засыпания (LPS), субъективной общей продолжительности сна (sTST) и времени пробуждения после засыпания (WASO). Кроме того, применение даридорексанта в дозе 50 мг обеспечило более выраженное улучшение балла по опроснику для оценки симптомов и последствий бессонницы в дневное время (IDSIQ) по сравнению с плацебо [4].

Результаты исследования II фазы, проведенного Zammit G. и соавт., свидетельствуют, что применение даридорексанта для лечения бессонницы у пожилых пациентов хорошо переносилось. В этом исследовании пациентов с бессонницей в возрасте от 65 до 85 лет рандомизировали в группы применения даридорексанта в четырех разных дозах (5, 10, 25 и 50 мг) или в группу плацебо для лечения в течение пяти периодов по две ночи с последующим периодом вымывания в течение 5–12 дней. После применения даридорексанта было установлено дозозависимое снижение показателей LPS и WASO на 1-й и 2-й день относительно исходного уровня. По сравнению с плацебо, при применении даридорексанта в дозах ≥10 мг снижение было клинически значимым [5,6].

Результаты двух многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных исследований III фазы с участием пациентов с бессонницей (в возрасте ≥18 лет) свидетельствуют, что применение даридорексанта в дозе 25 мг обеспечивает статистически значимое улучшение показателей качества сна, а применение даридорексанта в дозе 50 мг — улучшение как показателей качества сна, так и функционирования в дневное время, при благоприятном профиле безопасности. В течение примерно трех месяцев участники получали даридорексант в дозе 50 мг, даридорексант в дозе 25 мг или плацебо (в исследовании 1) либо даридорексант в дозе 25 мг, даридорексант в дозе 10 мг или плацебо (в исследовании 2) один раз в сутки вечером.

a) Исследование 1: через 1 и 3 месяца у участников, получавших даридорексант в дозе 50 и 25 мг, было установлено статистически значимое снижение показателей LPS и WASO по сравнению с плацебо. У участников, получавших даридорексант в дозе 50 мг, было установлено более выраженное увеличение субъективной продолжительности сна и улучшение оценки по домену «сонливость» опросника IDSIQ через 1 и 3 месяца по сравнению с плацебо. У участников, получавших даридорексант в дозе 25 мг, было установлено увеличение субъективной продолжительности сна через 1 и 3 месяца, однако улучшения оценки по домену «сонливость» опросника IDSIQ не наблюдалось.

b) Исследование 2: через 1 и 3 месяца после начала лечения у участников, получавших даридорексант в дозе 25 мг, было установлено выраженное снижение показателя WASO, однако изменения показателя LPS, по сравнению с группой плацебо, не наблюдалось. Участники также отметили улучшение субъективной общей продолжительности сна, но не улучшение оценки по домену «сонливость» опросника IDSIQ. При оценке субъективной общей продолжительности сна, а также по показателям LPS и WASO и домену «сонливость» опросника IDSIQ статистически значимых различий между группами, получавшими даридорексант в дозе 10 мг или плацебо, выявлено не было [6,7].

В многоцентровом двойном слепом исследовании взрослых (в возрасте от 18 до 64 лет) и пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) с бессонницей рандомизировали в соотношении 1 : 1 : 1 в группы применения даридорексанта в дозе 25 мг, даридорексанта в дозе 50 мг или плацебо внутрь один раз в сутки вечером в течение 3 месяцев. Было доказано, что применение даридорексанта обеспечивает эффективное улучшение функционирования в течение дня и сна у пожилых пациентов. Показатели WASO, LPS, sTST и оценка по домену «сонливость» опросника IDSIQ при применении даридорексанта в дозе 25 и 50 мг у пожилых пациентов изменились через 3 месяца относительно исходного уровня следующим образом: -17,0 и -19,6 мин, -7,8 и -14,9 мин, 18,7 и 30,6 мин и -0,6 и -2,6 баллов соответственно. Значимых проблем с безопасностью выявлено не было [8].

Dauvilliers Y. и соавт. провели исследование для изучения зависимости «доза — ответ» по различным показателям качества сна при применении даридорексанта у пациентов с бессонницей в возрасте ≤64 лет. Набранных в исследование участников рандомизировали в группы применения золпидема в дозе 10 мг внутрь, даридорексанта (в дозах 5, 10, 25 или 50 мг) внутрь или соответствующего плацебо в течение 30 дней. Применение даридорексанта обеспечило сокращение времени пробуждения после наступления сна дозозависимым образом. Сокращение времени пробуждения после наступления сна и времени до засыпания на 1-й и
2-й день относительно исходного уровня при применении даридорексанта находилось в статистически значимой связи с дозой препарата. Снижение этих показателей сохранялось до 28 и 29 дней соответственно. При изучении изменения субъективного времени до засыпания и субъективного времени пробуждения после наступления сна было установлено наличие сходной зависимости «доза — ответ». Развития значимых серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, зарегистрировано не было [9].

Результаты исследования, проведенного Zammit G. и соавт., указывают, что применение даридорексанта в любой дозе, по сравнению с плацебо, обеспечивает увеличение общей продолжительности сна у пациентов с бессонницей дозозависимым образом, без изменения соотношения между различными фазами сна. Участников рандомизировали в группы применения даридорексанта в дозе 10 мг, даридорексанта в дозе 25 мг или плацебо в исследовании 2 (N = 924) и в группы применения даридорексанта в дозе 25 мг, даридорексанта в дозе 50 мг или плацебо в исследовании 1 (N = 930). В период лечения в двойном слепом режиме в течение 3 месяцев участники принимали препарат внутрь один раз в сутки вечером. При применении даридорексанта было установлено дозозависимое увеличение общей продолжительности сна (в минутах) через 3 месяца относительно исходного уровня (в дозе 25 мг: 55 ± 56; в дозе 50 мг: 61 ± 53; плацебо: 40 ± 56 в исследовании 1 и в дозе 10 мг: 37 ± 57; в дозе 25 мг: 50 ± 53 и плацебо: 35 ± 56 в исследовании 2 соответственно) [10].

1. Daridorexant. Drug Bank. Accession Number DB15031. Available online from: https://go.drugbank.com/drugs/DB15031 [Last accessed on: 21 September 2022]

2. Daridorexant. FDA LABEL. Available online from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/214985s000lbl.pdf [Last accessed on: 21 September 2022]

3. Robinson CL, Supra R, Downs E, Kataria S, Parker K, Kaye A et al. Daridorexant for the Treatment of Insomnia. Health Psychol Res. 2022 Aug 30;10(3):37400.

4. Dos Santos JBR, da Silva MRR. Daridorexant for the treatment of insomnia disorder: findings and implications. Eur J Clin Pharmacol. 2022 Sep 13.

5. Zammit G, Dauvilliers Y, Pain S, Kinter DS, Mansour Y, Kunz D. Daridorexant, a new dual orexin receptor antagonist, in elderly subjects with insomnia disorder. Neurology. 2020 May 26;94(21):e2222-32.

6. Robinson CL, Supra R, Downs E, Kataria S, Parker K, Kaye A et al. Daridorexant for the Treatment of Insomnia. Health Psychology Research. 2022 Aug 30;10(3).

7. Mignot E, Mayleben D, Fietze I, Leger D, Zammit G, Bassetti CL et al. Safety and efficacy of Daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet Neurology. 2022 Feb 1;21(2):125-39.

8. Fietze I, Bassetti C, Mayleben D, Gimona A, Pain S, McCall W et al. Effects of Daridorexant on sleep and daytime functioning in older adults with insomnia. The American Journal of Geriatric Psychiatry. 2022 Apr 1;30(4):S69-70.

9. Dauvilliers Y, Zammit G, Fietze I, Mayleben D, Seboek Kinter D, Pain S et al. Daridorexant, a new dual orexin receptor antagonist to treat insomnia disorder. Annals of Neurology. 2020 Mar;87(3):347-56.

10. Zammit G, Mayleben D, Fietze I, Pain S, Kinter DS, Gimona A et al. 344 Daridorexant Improves Total Sleep Time (TST) in Insomnia Patients Without Altering the Proportion of Sleep Stages. Sleep. 2021 May;44(Supplement_2):A137-8