Использование НПВП в контексте комплексного подхода к пациенту с суставным болевым синдромом.

Симптоматическая терапия является основной частью любого лечебного подхода к пациенту...

Симптоматическая терапия является основной частью любого лечебного подхода к пациенту, и в случае патологии опорно-двигательного аппарата, сочетание противоболевого, противовоспалительного эффекта с терапией, направленной на сохранение сустава, восстановление его анатомической структуры и функции является основной задачей специалиста.

Авторы:

Страхов Максим Алексеевич – к.м.н., доцент кафедр травматологии, ортопедии и ВПХ РНИМУ им. Н.И.Пирогова и АПО ФНКЦ ФМБА России, врач травматолог-ортопед ФГБУ НМИЦ ТО им. Н.Н.Приорова, руководитель проекта региональных практических школ травматологов-ортопедов (trauma.school.ru), г. Москва

Шишкин Алексей Андреевич – врач ЛФК и спортивной медицины, ассистент кафедры реабилитации и спортивной медицины РНИМУ им. Н.И.Пирогова, г. Москва.

Оценка эффективности и безопасности - ключевой фактор выбора того или иного препарата, основанной на доказательной медицине. Обобщение накопленных данных по эффективности и безопасности дает возможность проводить обобщение и метаанализы, на основании которых создаются и принимаются клинические рекомендации. Международные и российские научные сообщества, ассоциации сходятся в едином мнении, что для лечения пациентов с болевым синдромом, связанным с патологией опорно-двигательного аппарата, нужно использовать комплексный подход, основанный на сочетании немедикаментозной, лекарственной терапии и хирургических методов лечения. В зависимости от   хирургической или терапевтической направленности в клинических рекомендациях отдается приоритет доказательной базе эффективности соответствующих методов лечения. Изменения в уровне доказательности, появление новых методов лечения придают рекомендациям характер динамический, создают возможность пересмотров и добавлений. Актуальные рекомендации ESCEO 2019 года по лечению остеоартрита предусматривают очень важный ступенчатый подход к купированию суставного болевого синдрома [1]. В этом контексте у каждой группы лечебных методов определилось свое место на начальных этапах, основной и базовой терапии, и заключительных этапах лечения пациента.

    Речь в материале пойдет о нестероидных противовоспалительных препаратах и, в частности, о препарате Найз^®, из группы нимесулидов. Препарат Найз^® широко известен и используется в клинической практике врачами различных специальностей, обладает выраженным обезболивающим и противовоспалительным действием, выпускается в таблетированной форме и форме гранул для приготовления суспензии для приёма внутрь, а также в форме гель для наружного применения.

     Клинические рекомендации ESCEO рассматривают терапию локальными формами нестероидных противовоспалительных препаратов в качестве первого шага медикаментозной терапии на фоне базового использования немедикаментозных методов, в сочетании с использованием медленнодействующих симптом- и структурно-модифицирующих препаратов, и коротких курсов парацетамола. И на втором этапе, когда первичная терапия не дала эффекта. Но уже совместно с пероральными формами НПВП и в сочетании с инъекционной терапией препаратами гиалуроновой кислоты и глюкокортикоидами [1].

     Важным моментом при применении препарата Найз^® является продолжительность курса терапии. Наличие нескольких форм препарата, купирование болевого синдрома и воспаления, степень безопасности приема НПВС определяют разные задачи и сроки терапии. А так как у всех НПВП эффективность примерно одинаковая, важным становится учет безопасности и выраженности противовоспалительного и хондропротективного эффекта.

     В инструкции препарата Найз^® отмечено, что препарат следует применять в минимальной эффективной дозе минимально возможным коротким курсом [2] - это общее правило для всех НПВП. Но на практике продолжительность терапии может быть разная. Давайте разберемся.

Этапы терапии

 Стартовая терапия. С чего начинать? С геля, или с пероральных форм?  И как долго и часто наносить? 

     Выбор формы препарата Найз^® зависит от выраженности болевого синдрома по шкале ВАШ. Визуальная аналоговая шкала позволяет примерно определить с чего начинать. Выраженность боли менее 20 мм будет свидетельствовать об очень слабом болевом синдроме и не будет требовать назначения препаратов НПВП ни в каком виде. Выраженность болевого синдрома по ВАШ от 20 до 40 мм дает возможность использовать терапию первого этапа – топические формы НПВП в виде геля Найз^®. Чрезвычайно важно обратить внимание пациента на частоту использования геля Найз^® – не менее 3-х раз в сутки [3]. При этом мы, медицинские специалисты, при назначении местных форм геля Найз^®, должны ориентироваться на локализацию и глубину болевого синдрома. Проникающая способность локальных форм препарата позволяет достигнуть эффекта обезболивания при поверхностных расположениях поражений в суставах кистей и стоп, локтевом, плечевом, коленном и голеностопном суставах. И конечно нет никакого смысла назначать топические формы при поражении тазобедренного сустава, глубоких изменениях в плечевом, коленном суставе, суставах кисти и стопы. По данным литературы, проникающая способность местных форм препаратов редко когда превышает 10 мм [4].  И по мере удаления от кожного покрова концентрация действующего вещества в тканях будет уменьшаться. Минимальный курс любого НПВП для достижения обезболивающего эффекта составляет 5-7 дней. Это также правильно для геля Найз^®. Продолжение курса может быть как топической формой, так и с переходом на пероральные формы НПВП.

      Продвинутая фармакологическая коррекция будет включать первичное назначение пероральных форм. Для препарата Найз^® это таблетированная форма и гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Первичное назначение пероральных форм рекомендуется, если пациент на первичном приеме указывает выраженность болевого синдрома более 40-50 мм по ВАШ. Совместное назначение пероральных форм с топическими будет зависеть также от локализации процесса. Локальное увеличение концентрации действующего вещества – нимесулида - никак не будет влиять на весь организм пациента, и сохранение суточной пероральной дозировки в 200 мг не вызывает побочные эффекты нимесулида. Поэтому рекомендованная производителем схема 100 мг х 2 раза в день и использование топических форм – оптимальный вариант назначения НПВП при такой выраженности боли.

     При выраженности боли более 40-50 мм по ВАШ считается, что болевой синдром носит интенсивный характер и такой пациент при неэффективности второго шага, нуждается в интенсивных мерах купирования боли, с использованием коротких мягких опиоидов. А вот использование дулоксетина оправдано не столько выраженностью болевого синдрома, сколько хронизацией боли, присоединением нейропатического компонента, и психотропной составляющей.

     Но все же задача начальной терапии и продвинутой фармакологической коррекции – решить проблему боли, не допустив хронизации процесса в тканях сустава. Отсюда очень важный момент – сколько оптимально продолжать терапию болевого синдрома? До полного купирования боли? 5-7 дней? Дольше? В публикации В.Г.Кукеса с соавт. (2012 год) авторы доказывают, что срок в 5-7 дней достаточен для достижения обезболивающего эффекта, но для купирования системного воспаления в суставе нужна терапия продолжительностью - не менее 10 – 14 дней. В этот срок эффект от использования НПВП оптимален по продолжительности обезболивающего и противовоспалительного действия.

     Как же быть с длительной терапией НПВП? Есть ряд исследований (в основном это исследования безопасности), где нимесулид применяли и 3, и 6 и 12 месяцев [5,6,7].  В такой терапии будут нуждаться пациенты с поздними стадиями остеоартрита и стойким болевым синдромом, синовитом. И как правило, снижение уровня боли улучшает качество жизни таких пациентов и помогает им ожидать оперативного лечения и проводить подготовку к операции в случае наличия коморбидного фона.

     Вообще вопрос коморбидности - основной в выборе НПВП. В своей работе в 2017 г, 2018 году Каратеев А.Е и Лила А.М., показали, что при подборе ненаркотических анальгетиков для купирования болевого синдрома важны все профили безопасности: и гастро-, и кардио-, гепато- и хондробезопасность. Поэтому, требования безопасности, предъявляемые к НПВП, очень высокие.

      Безопасность препарата Найз^® как при пероральном приеме, так и при топическом, продемонстрирована в целой серии исследований, данные которых приведены ниже. 

      12- месячное исследование при ОА: препаратом сравнения был напроксен в дозе 750 мг, а число участников составило 370. Эффективность обоих препаратов оказалась сопоставимой, а нимесулид показал некоторое преимущество – так, динамика суммарного индекса WOMAC к моменту окончания исследования была 22,5 и 19,9% соответственно. В сравнении с напроксеном, частота осложнений на фоне приема нимесулида была ниже – 54,5 и 47,5% соответственно. При применении нимесулида не было отмечено серьезных кардиоваскулярных осложнений, и в этой связи нимесулиды рассматриваются как препараты с очень хорошим профилем кардиобезопасности [7].   

     Проведен ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у 322 больных РЗ, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИР РАМН в 2007–2008 гг. и не менее 12 месяцев до поступления принимавших нимесулид в дозе 200 мг/сут. Всем больным была проведена гастроскопия, определялась динамика артериального давления и биохимических показателей крови. Ни у кого из пациентов применение нимесулида не осложнилось развитием серьезной патологии – ЖКТ-кровотечением или перфорацией язвы. Язвы желудка и ДПК были обнаружены у 13,3% обследованных пациентов. Это было примерно на 1/3 меньше, чем число язв, возникающих на фоне приема других НПВП. Несмотря на наличие серьезного коморбидного фона по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, за 12-месячный период приема нимесулида инфаркт миокарда был зафиксирован лишь у одного пациента. Это мужчина с РА, возраст 68 лет, который в течение многих лет страдал ИБС и высокой артериальной гипертензией. Еще у двух пациенток на фоне приема нимесулида была отмечена отрицательная динамика ЭКГ, описанная кардиологом как «постинфарктный кардиосклероз». Клинически выраженная патология печени – желтуха, гепатомегалия, симптомы печеночной недостаточности, не была выявлена ни у кого из пациентов. Существенное повышение печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше по сравнению с нормой) возникло лишь у 7 больных (2,2%). Эти пациенты страдали РА и, помимо нимесулида, получали цитотоксические препараты (метотрексат и лефлунамид), которые являются потенциально гепатотоксичными [8]. 

Хондробезопасность нимесулида

С точки зрения положительного влияния на костную ткань и хрящ, Найз®, преимущественный ингибитор ЦОГ-2, в дополнение к противовоспалительным свойствам проявляет также хондропротективное действие. Последнее реализуется путем угнетения перекисного окисления липидов, ингибирования активности матриксных металлопротеиназ и торможения апоптоза хондроцитов в хрящевой ткани [9].  

     В научном исследовании измеряли сывороточные уровни СОМР (сывороточные уровни олигомерного матриксного протеина хряща - компонента внеклеточного матрикса – продукта деградации хряща при ОА) и далее анализировали потенциал СОМР в качестве диагностического или прогностического маркера для установления начала ОА или его прогрессирования [10]. Также определялись сывороточные уровни трех металлопротеиназ. В исследуемую группу вошли 20 взрослых пациентов в возрасте 41–72 лет (среднее значение возраста: 55,3±8,1) с рентгенологически доказанным (Kellgren и Lawrence ≥2 стадии) ОА коленного и/или тазобедренного сустава и острой болью (ВАШ >3,5 см): 3 недели приема нимесулида 100 мг утром и вечером. Измерения (симптомы и физическую недееспособность оценивали по индексу WOMAC, боль при движении и в покое оценивали по горизонтальной, визуальной аналоговой шкале (ВАШ; показатель 0–10 см)) проводили в начале исследования (до приема нимесулида в день 0) и в конце недель 1, 2 и 3. Кровь для лабораторных анализов забирали до первого приема нимесулида (в начале исследования) и в конце 3–недельной терапии. Определяли стандартные лабораторные параметры (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, С–реактивный белок, азот мочевины крови, креатинин, ураты, триглицериды, холестерин, билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ и щелочную фосфатазу). В сыворотке крови измеряли уровень олигомерного матриксного протеина хряща и металлопротеиназ–1, –3 и –8. Контрольная группа для сравнения данных биохимического анализа крови состояла из 22 здоровых добровольца без боли.

     Основным результатом этого открытого, поискового исследования нимесулида явилось значительное уменьшение уровня ММР–3 и ММР–8, а также СОМР. Коллагеназы ММР–1, ММР–8 и ММР–13 играют главную роль в ОА, инициируя деградацию человеческого коллагена типа II, чьи фрагменты далее расщепляются металлопротеиназой–3 (стромелизин). Наши результаты показывают, что нимесулид может влиять на первичные проявления метаболизма внеклеточного матрикса (путем снижения ММР–8) и вторичные проявления, которые приводят к деградации N–телопептида коллагена типа II за счет уменьшения уровня ММР–3 (таблица 1).

Таблица 1. Средние значения ± стандартное отклонение СОМЗ и металлопротеиназ -1,3 и 8 в сыворотке крови пациентов с ОА в начале исследования и через 3 недели терапии нимесулидом.

     Уникальность препарата Найз^® авторы видят в двух важных аспектах: на рынке представлено очень мало препаратов НПВС, имеющих в арсенале возможность использования пероральной формы и местной формы, не меняя действующего вещества, Найз^® в этом вопросе – лучший выбор. Сочетание показателей эффективности и безопасности, наряду с достоинствами в виде двух форм – это ключевой фактор выбора препарата медицинскими специалистами и пациентами и доверия к нему. Очень важно подчеркнуть, что такого же взгляда на эффективность комбинации форм придерживается Американская коллегия ревматологов в лечении ОА, которая включила использование НПВП для наружного применения в рекомендации 2020 года [11]. 

      Преимуществом препарата в лекарственной форме – гель – является использование в качестве основы быстровсасывающихся компонентов, через несколько минут после нанесения оставляющих чистыми кожные покровы. Лекарственная форма препарата Найз^® убедительно продемонстрировала свою эффективность в ортопедической и ревматологической практике, в частности, при лечении пациентов с остеоартрозом коленного и некоторых других суставов. В ряде клинических исследований показано, что применяемый в виде геля нимесулид в достаточном для достижения обезболивающего эффекта количестве проникает в синовиальные сумки суставов, в частности, коленного, его концентрация достигает терапевтической, что обеспечивает существенный обезболивающий и противовоспалительный эффект [12,13].  

     Вторая уникальная особенность Найз^®, это то, что вместе с препаратом компания-производитель развивает профилактическое направление. И сегодня пациентам, у которых болевой синдром наблюдался в анамнезе, и пациентам, у которых боль по Ваш не превышает 20 мм, предлагается участвовать в программе НайзПро, от слова «программа профилактики» [14]. Понимание сути базовой терапии как немедикаментозной и использование ее возможностей для профилактики возникновения болевого синдрома позволило разработать комплексы упражнений с учетом возраста, физического развития, стадии остеоартрита и других особенностей. В настоящее время на сайте НайзПро.рф представлены упражнения для пациентов с болями в спине. Авторы проделывают большую организационную и исследовательскую работу, чтобы сделать НайзПро.рф инструментом для всех пациентов, кто сталкивается с болевым синдромом в крупных суставах и кому выставлен диагноз остеоартрит.

     История с препаратом Найз^® примечательна тем, что мы в рамках практического использования этого препарата имеем возможность не только реализовать его замечательные свойства, но и использовать более широкий подход к нашему пациенту на ранних стадиях возникновения болевого синдрома, использовав для работы с пациентом специальную профилактическую программу НайзПро.рф. Будем надеяться, что через какое-то время мы сможем подвести итоги и более углубленный анализ эффективности препарата уже вместе с НайзПро.рф. Но это в будущем!

Литература:

1.      Алексеева Л.И. Обновление клинических рекомендаций по лечению больных остеоартритом 2019 года. РМЖ. 2019;4:2-6.

2.      Инструкция по медицинскому применению препарата Найз^®, П N012824/03 от 26.05.2009 г.

3.      Инструкция по медицинскому применению препарата Найз^®, гель для наружного применения, П N012824/02 от 20.06.2008 г.

4.      Алексеева Л.И. Место локальной терапии в лечении остеоартроза // Медицинский совет. 2011. №4. С. 117—120.

5.      Lucker P., Pawlowski C., Friedrich I., et al. Double–blind, randomised, multi–centre clinical study evaluating the efficacy and tolerability of nimesulide in comparison with etodalac in patients suffering from osteoarthritis of the knee. Eur J Rheumatol Inflamm., 1994, 14(2): 29–38.

6.      Huskisson E., Macciocchi A., Rahlfs V., et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr Ther Res 1999, 60, 253–265.

7.      Kriegel W., Korff K., Ehrlich J., et al. Double–blind study comparing the long–term efficacy of the COX–2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract. 2001, 55(8): 510–514

8.      Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А., Аширова Т.Б. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике. РМЖ. 2009; 17 (21): 1466–1472).

9.      Существуют ли различия между нестероидными противовоспалительными препаратами? В центре внимания нимесулид. О. В. Котова. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва.

10.  Влияние нимесулида на уровни металлопротеиназ и деградацию матрикса при остеоартрите: поисковое клиническое исследование. Kullich W.C. , Niksic F. , Clein G.

11.  2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis & Rheumatology, Vol. 72, No. 2, February 2020, pp 220–233, DOI 10.1002/art.41142, © 2020, American College of Rheumatology.

12.  Erdogan F., Ergün H., Gökay N. et al. The diffusion of nimesulide gel into synovial fluid: a comparison between administration routes // Int J Clin Pharmacol Ther. 2006. Vol. 44(6). Р. 270-275.

13.  Ergün H., Külcü D., Kutlay S. et al. Efficacy and safety of topical nimesulide in the treatment of knee osteoarthritis // J Clin Rheumatol. 2007. Vol. 13(5). Р. 251-255.

14.   Сайт: https://найзпро.рф/

1.      Алексеева Л.И. Обновление клинических рекомендаций по лечению больных остеоартритом 2019 года. РМЖ. 2019;4:2-6.

2.      Инструкция по медицинскому применению препарата Найз^®, П N012824/03 от 26.05.2009 г.

3.      Инструкция по медицинскому применению препарата Найз^®, гель для наружного применения, П N012824/02 от 20.06.2008 г.

4.      Алексеева Л.И. Место локальной терапии в лечении остеоартроза // Медицинский совет. 2011. №4. С. 117—120.

5.      Lucker P., Pawlowski C., Friedrich I., et al. Double–blind, randomised, multi–centre clinical study evaluating the efficacy and tolerability of nimesulide in comparison with etodalac in patients suffering from osteoarthritis of the knee. Eur J Rheumatol Inflamm., 1994, 14(2): 29–38.

6.      Huskisson E., Macciocchi A., Rahlfs V., et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr Ther Res 1999, 60, 253–265.

7.      Kriegel W., Korff K., Ehrlich J., et al. Double–blind study comparing the long–term efficacy of the COX–2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract. 2001, 55(8): 510–514

8.      Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А., Аширова Т.Б. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике. РМЖ. 2009; 17 (21): 1466–1472).

9.      Существуют ли различия между нестероидными противовоспалительными препаратами? В центре внимания нимесулид. О. В. Котова. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва.

10.  Влияние нимесулида на уровни металлопротеиназ и деградацию матрикса при остеоартрите: поисковое клиническое исследование. Kullich W.C. , Niksic F. , Clein G.

11.  2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis & Rheumatology, Vol. 72, No. 2, February 2020, pp 220–233, DOI 10.1002/art.41142, © 2020, American College of Rheumatology.

12.  Erdogan F., Ergün H., Gökay N. et al. The diffusion of nimesulide gel into synovial fluid: a comparison between administration routes // Int J Clin Pharmacol Ther. 2006. Vol. 44(6). Р. 270-275.

13.  Ergün H., Külcü D., Kutlay S. et al. Efficacy and safety of topical nimesulide in the treatment of knee osteoarthritis // J Clin Rheumatol. 2007. Vol. 13(5). Р. 251-255.

14.   Сайт: https://найзпро.рф/