В последние годы частота неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) неумолимо растет. Причиной этого является все более широкое распространение заболеваний, которые считаются факторами риска НАЖБП – сахарного диабета, ожирения, дислипидемий. При этом актуальность проблемы НАЖБП обусловлена не только распространённостью этого заболевания, но и высокой вероятностью его прогрессирования от стеатоза до фиброза и цирроза, а затем – до связанной с циррозом аденокарциномы печени. Так «безобидная», по мнению многих пациентов, неощутимая болезнь может иметь серьёзные последствия для здоровья.

Если сравнивать связь частоты НАЖБП и пола пациента, возникает интересная закономерность: в целом ожирение печени чаще встречается у мужчин, чем у женщин фертильного возраста благодаря защитным свойствам эстрогенов. Но в определенные периоды жизни женщины риск развития и неблагоприятного течения НАЖБП существенно возрастает. Рассмотрим особенности течения НАЖБП у женщин и периоды риска подробнее.

 

Как женские половые гормоны влияют на развитие НАЖБП

Безусловно, на развитие НАЖБП у женщин влияет не только гормональный фон – роль играют и генетическая предрасположенность, и пищевые привычки, и нарушения метаболизма, и даже увлечения жесткими диетами и попытки экстремально быстро похудеть. Однако половые гормоны играют одну из ключевых ролей в обмене веществ в печени. Рассмотрим немного подробнее этот механизм. 

Основная задача женского гормона эстрадиола – управление развитием и функционированием репродуктивной системы, однако рецепторы к нему встречаются и в других органах и тканях, в частности, в печени. Известно, что существует два изотипа таких рецепторов: рецептор эстрогена α и рецептор эстрогена β.  В клетках печени представлены, в основном, рецепторы типа α, однако при развитии фиброза вместо них становится все больше рецепторов типа β.

Печень – это не только орган-мишень для эстрогена. В тканях печени также происходит синтез эстрадиола из эстрона. Эндогенные эстрогены выполняют широкий спектр задач. помимо регуляции репродуктивной системы, они являются ключевыми регуляторами липидного обмена, снижают уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови и, соответственно, уменьшают вероятность атеросклеротических изменений сосудов у женщин. Также эстрогены уменьшают выраженность системного воспаления, возникающего на фоне метаболической дисфункции. 

Помимо эстрогенов, влияние на состояние печени оказывают и другие половые гормоны. В частности, прогестерон является предиктором инсулинорезистентности, которая, в свою очередь, может приводить к развитию НАЖБП.

Андрогены выполняют исключительно важные задачи в женском организме – они влияют на массу и плотность костей, мышц, состояние сосудов, когнитивные способности, либидо и настроение. Данная группа гормонов может оказывать влияние на развитие инсулинорезистентности за счет того, что именно скелетная мускулатура, орган-мишень для андрогенов в человеческом организме, отвечает за утилизацию большей части поступающей глюкозы. Гиперандрогения у женщин (например, при синдроме поликистозных яичников) часто ассоциирована с НАЖБП, причем вероятность тяжелого течения жирового гепатоза, развития фиброза у таких женщин выше.

Основным фактором риска смерти при НАЖБП является развитие фиброза печени и затем – печеночной недостаточности. В связи с этим становится особенно актуальным вопрос о том, зависит ли риск возникновения и прогрессирования фиброза при жировом гепатозе от пола пациента. Эстроген, активируя рецепторы типа β, подавляет активацию и пролиферацию звездчатых клеток печени, то есть тормозит процессы фиброза. Действительно, до 50 лет фиброз при НАЖБП чаще возникает у мужчин. После 50 лет частота фиброза у женщин и мужчин становится примерно одинаковой, что объясняется наступлением менопаузы и естественным угасанием выработки эстрогенов в женском организме.

 

Беременность и НАЖБП

Частота возникновения НАЖБП у женщин в детородном возрасте ниже, чем у взрослого населения в целом. Однако беременность является особым периодом в жизни женщины: уровень эстрогена колеблется, резко возрастает масса тела, что создает серьезную нагрузку на процессы обмена веществ – то есть, у будущих мам риск развития жировой болезни печени возрастает. Наличие НАЖБП у беременной может приводить к развитию гестационной гипертонии, инсулинорезистентности, гестационного сахарного диабета, преэклампсии. У женщин с жировым гепатозом чаще отмечается невынашивание беременности, преждевременные роды, осложнения в послеродовом периоде. НАЖБП у матери негативно влияет на состояние печени у ребенка – известно, что у детей, рожденных от матерей с ожирением печени, повышается риск развития НАЖБП в детском и подростковом возрасте.

Контрацепция и НАЖБП

На сегодняшний день нет единого мнения о возможности применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) у женщин с НАЖБП. Считается, что наличие жирового гепатоза печени может в некоторой степени способствовать возникновению нежелательных явлений при приеме КОК – в частности, повышения уровня печеночных ферментов и холестаза. В свою очередь, наличие патологических изменений в тканях печени может приводить к снижению скорости метаболизма жирорастворимых веществ, к которым, в том числе, относятся эстрогены и гестагены, а также нарушать их связывание. Возникающий при этом холестаз приводит к замедлению выведения жирорастворимых веществ из организма вместе с желчью.

Пременопауза и НАЖБП

Уже в период пременопаузы, одновременно с естественным снижением выработки эстрогенов, частота развития НАЖБП у женщин начинает расти. Развитие жирового гепатоза в этом периоде повышает риск возникновения у женщины сердечно-сосудистых заболеваний, а также риск смерти от них.

Интересным фактом является то, что ряд осложнений беременности могут служить прогностическими признаками того, что в дальнейшем, в пременопаузе, у данной женщины может развиться жировая болезнь печени. К таким осложнениям беременности относятся гестационный сахарный диабет, преэклампсия, эклампсия. Также, возможно, вероятность НАЖБП в пременопаузе может повышаться у женщин, перенесших ранее аборты. Повышают вероятность развития жирового гепатоза в пременопаузе раннее наступление менархе, длинный (40 дней и более) менструальный цикл, нерегулярные менструации. Длительность кормления грудью менее 1 месяца также является фактором, повышающим вероятность жировой болезни печени. С другой стороны, длительная, от 6 месяцев и более лактация, наоборот, способствует гармонизации жирового обмена женщины: снижению индекса массы тела, HOMA-IR, триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП, то есть, служит фактором профилактики НАЖБП в пременопаузе.

Постменопауза и НАЖБП

Период постменопаузы характеризуется естественным истощением запасов половых стероидных гормонов и, как следствие, разнообразными нарушениями обмена веществ, среди которых наиболее распространенными являются дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе и инсулинорезистентность к инсулину, сахарный диабет 2 типа, ожирение и НАЖБП. При этом эстрогены больше не могут защищать ткань печени, как раньше, из-за чего вероятность и скорость развития фиброза у женщин с НАЖБП в постменопаузе гораздо выше, чем в других возрастных группах. При раннем климаксе, когда менопауза наступает в возрасте моложе 40 лет, риск тяжелого фиброза значительно выше, чем при наступлении менопаузы в возрасте старше 40 лет. Также ранняя менопауза, как и преждевременная недостаточность яичников, повышает риск дислипидемии, атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Несколько слов о терапии НАЖБП

Основой лечения НАЖБП традиционно является сочетание модификации образа жизни (путем коррекции питания, увеличения физической активности) и фармакотерапии. Такое лечение призвано выполнить две основные задачи:

• остановить прогрессирование заболевания, а по возможности – добиться регресса патологических изменений в тканях печени (стеатоза, стеатогепатита, фиброза);
• снизить кардиометаболические риски НАЖБП.

Методы модификации образа жизни обязательно нужно подбирать индивидуально, с учетом особенностей организма женщины, ее возраста, наличия или отсутствия беременности или сопутствующих заболеваний. При этом во всех случаях можно и нужно подобрать оптимальную схему питания и физической активности так, чтобы минимизировать пищевую нагрузку на печень и стимулировать углеводно-жировой обмен.

Относительно фармакотерапии НАЖБП, золотого стандарта на сегодняшний день не существует. Лучше всего при жировой болезни печени себя зарекомендовали препараты на основе глитазонов, витамина Е, урсодезоксихолевой и обетихолевой кислот. В частности, препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты улучшают показатели липидного спектра, способствуют снижению уровня печеночных трансаминаз, в сочетании с сахароснижающими средствами и статинами оказывают дополнительные гипогликемический и гиполипидемический эффекты. При этом такие препараты не влияют на фертильность, разрешены при беременности и кормлении грудью. 

Как мы видим, эстрогены в женском организме защищают печень от развития НАЖБП и ее прогрессирования в фиброз. Несмотря на наличие очевидной связи, ученым еще предстоит выяснить точные механизмы такой защиты. Возможно, в обозримом будущем такие научные изыскания помогут найти новые подходы к лечению НАЖБП у женщин.

Материал опубликован с согласия автора и в соответствии с Условиями публикации материалов на сайте https://www.medznat.ru/editorial-term-condition

 

Список литературы

1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):104–140. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140.

2. Ливзан М.А., Сыровенко М.И., Кролевец Т.С. Неалкогольная жировая болезнь печени и женское здоровье. РМЖ. Медицинское обозрение. 2023;7(5):310-317. DOI: 10.32364/2587-6821-2023-7-5-9.

3. Никонов Е.Л., Аксенов В.А. Современные подходы к диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Профилактическая медицина. 2018;21(3):62‑69.

4. Burra P, Bizzaro D, Gonta A, Shalaby S, Gambato M, Morelli MC, Trapani S, Floreani A, Marra F, Brunetto MR, Taliani G, Villa E; Special Interest Group Gender in Hepatology of the Italian Association for the Study of the Liver (AISF). Clinical impact of sexual dimorphism in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Liver Int. 2021 Aug;41(8):1713-1733. doi: 10.1111/liv.14943. Epub 2021 Jun 8. PMID: 33982400.

5. El Jamaly H, Eslick GD, Weltman M. Systematic review with meta-analysis: Non-alcoholic fatty liver disease and the association with pregnancy outcomes. Clin Mol Hepatol. 2022 Jan;28(1):52-66. doi: 10.3350/cmh.2021.0205. Epub 2021 Sep 17. PMID: 34530527; PMCID: PMC8755467.

6. Shen M, Shi H. Sex Hormones and Their Receptors Regulate Liver Energy Homeostasis. Int J Endocrinol. 2015;2015:294278. doi: 10.1155/2015/294278. Epub 2015 Sep 27. PMID: 26491440; PMCID: PMC4600502.