Зуранолон

Зуранолон, положительный аллостерический модулятор рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), в первую очередь был разработан для лечения послеродовой депрессии (ПРД), частого перинатального осложнения с неблагоприятными исходами для младенца и матери [1,2].

Препарат был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для медицинского применения 4 августа 2023 года. Таким образом, это единственный одобренный вариант лечения женщин с ППД [3]. Зуранолон — это новое соединение, которое отвечает за модуляцию активности синаптических и экстрасинаптических рецепторов ГАМКА, что отличает его от бензодиазепинов, которые нацелены только на синаптические рецепторы ГАМКА[4].

Препарат обладает фармакологическими характеристиками нейроактивного стероида и фармакокинетикой, обеспечивающей возможность его приема внутрь один раз в сутки.

Фармакологическая группа: нейроактивный стероид [3]

Зуранолон показан для лечения ПРД у взрослых [3].

Точный механизм действия зуранолона, приводящий к облегчению симптомов ПРД, до конца не изучен, но считается, что он связан с его способностью положительно влиять на рецепторы ГАМКА посредством аллостерической модуляции. В отличие от бензодиазепинов, которые представляют собой еще одну категорию положительных модуляторов рецепторов ГАМКА, зуранолон не воздействует на область контакта субъединиц α/γ.

Вместо этого он связывается с областью контакта субъединиц α/β, которая является общей для всех рецепторов ГАМКА. Следовательно, зуранолон обладает способностью взаимодействовать как с синаптическим рецепторами ГАМКА, состоящими из субъединиц 2α2βγ, так и с экстрасинаптическими рецепторами ГАМКА, состоящими из субъединиц 2α2βδ [3].

• У пациентов с почечной дисфункцией тяжелой или средней степени тяжести рекомендуемая доза составляет 30 мг внутрь один раз в сутки вечером в течение 14 дней.
• У пациентов с серьезным нарушением функции печени рекомендуемая доза составляет 30 мг внутрь один раз в сутки вечером в течение 14 дней.
• Зуранолон можно применять в качестве монотерапии и в сочетании с антидепрессантами для приема внутрь.
• Если наблюдается угнетение центральной нервной системы (ЦНС), дозу можно снизить до 40 мг один раз в сутки.
• Рекомендуемая доза этого лекарственного препарата составляет 50 мг внутрь один раз в сутки вечером в течение 14 дней подряд.
• Рекомендуется принимать этот лекарственный препарат с пищей, содержащей жиры [5].

Всасывание

После приема зуранолона внутрь самые высокие концентрации в кровотоке достигаются примерно через 5–6 часов (Tmax). При приеме препарата вместе с пищей с умеренным содержанием жиров (что эквивалентно 700 калориям с содержанием жира 30 %) наблюдалось дозозависимое увеличение экспозиции зуранолона, измеренной по Cmax и AUC. Такое увеличение наблюдалось при переходе с дозы 30 мг на 60 мг, что в 1,2 раза превышает рекомендуемую дозу зуранолона. Прием зуранолона один раз в сутки приводил к увеличению концентрации в системном кровотоке приблизительно в 1,5 раза, а равновесная концентрация препарата достигалась через 3–5 дней.

У здоровых добровольцев, принимавших зуранолон в дозе 30 мг, Cmax увеличилась приблизительно в 3,5 раза, а AUClast — приблизительно в 1,8 раза при приеме препарата с пищей с низким содержанием жиров (калорийность 400–500 ккал при жирности 25 %) по сравнению с приемом натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров (калорийность от 800 до 1000 ккал при жирности 50 %) Cmax повышалась приблизительно в 4,3 раза, а AUClast возрастала примерно в 2 раза по сравнению с приемом натощак. Tmax не зависело от того, принимался ли препарат во время еды или натощак.

Объем распределения

После приема внутрь объем распределения зуранолона превышает 500 литров.

Связывание с белками

Среднее соотношение концентраций в крови и плазме крови находится в диапазоне 0,54–0,58. Связывание зуранолона с белками плазмы превышает 99,5 %.

Метаболизм

Зуранолон подвергается значительному метаболизму, в первую очередь ферментом CYP3A4. Однако у человека в кровотоке не было обнаружено метаболитов, содержание которых превышало бы 10 % от общего содержания родственных примесей, и считается, что ни один из этих метаболитов не играет роли в терапевтических эффектах зуранолона.

Выведение

После приема внутрь меченого радиоактивными изотопами зуранолона 45 % введенной дозы обнаруживалось в моче в виде метаболитов с очень небольшой долей зуранолона в неизмененном виде, а 41 % обнаруживалось в кале в виде метаболитов, при этом в неизмененном виде присутствовало менее 2 % зуранолона.

Период полувыведения

Приблизительный конечный период полувыведения зуранолона у взрослых составляет от 19,7 до 24,6 часов.

Клиренс

Средний кажущийся клиренс зуранолона составляет 33 литра в час [3].

Отсутствуют

В таблице 1 представлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с зуранолоном.

Наиболее частые побочные эффекты, связанные с зуранолоном, включают:

• инфекцию мочевыводящих путей;
• острую респираторную вирусную инфекцию;
• утомляемость, слабость или упадок сил;
• головокружение;
• диарею;
• сонливость или вялость [5].

• Эмбриофетальная токсичность. Зуранолон может нанести вред развивающемуся плоду. Очень важно информировать беременных женщин о возможной опасности для ребенка, подвергшегося воздействию зуранолона в утробе матери. Кроме того, женщин детородного возраста следует информировать о потенциальных рисках для плода и рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения зуранолоном и в течение одной недели после приема последней дозы.
• Суицидальные мысли и поведение. Следует рассмотреть возможность изменения плана лечения пациенток при ухудшении симптоматики ПРД или при появлении суицидальных мыслей и поведения во время приема зуранолона, в том числе прекращение приема препарата.
• Угнетение ЦНС. Зуранолон может вызывать угнетение ЦНС, в том числе сонливость и спутанность сознания. В случаях, когда у пациенток наблюдается угнетение ЦНС, рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы зуранолона или прекращения его применения [5]. Пациенткам следует воздерживаться от управления автомобилем или работы со сложным оборудованием в течение как минимум 12 часов после приема препарата, поскольку он может вызывать угнетение ЦНС [6].

В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, проведенном Deligiannidis KM и соавт., были зарегистрированы многообещающие результаты применения зуранолона в облегчении основных симптомов депрессии у женщин с ПРД. Также сообщалось о хорошей переносимости зуранолона, что подтверждает его потенциал в качестве эффективного варианта лечения ПРД. Основная цель исследования заключалась в оценке эффективности и безопасности зуранолона в лечении ПРД. В исследовании участвовала 151 женщина в возрасте от 18 до 45 лет, родившая ребенка в течение последних шести месяцев, у которой на момент включения в исследование наблюдались симптомы ПРД.

Участниц рандомизировали на прием зуранолона (30 мг) или плацебо внутрь один раз в сутки вечером в течение 2 недель. Основной оцениваемой конечной точкой было изменение оценок по шкале оценки депрессии Гамильтона (HAMD-17) на 15-й день. На 15-й день в группе зуранолона наблюдалось статистически значимое улучшение оценок по шкале HAMD-17 по сравнению с плацебо (–17,8 по сравнению с –13,6; разница –4,2). Такое улучшение в пользу зуранолона последовательно наблюдались с 3-го дня (разница –2,7) по 45-й день (разница –4,1).

Кроме того, на 15-й день наблюдались устойчивые различия в пользу зуранолона с точки зрения ответа по шкале HAMD-17 (отношение шансов 2,63), ремиссии по шкале HAMD-17 (отношение шансов 2,53), изменения оценки по шкале оценки депрессии Монтгомери — Асберг относительно исходного уровня (разница –4,6) и оценки по шкале оценки тревоги Гамильтона (разница –3,9). Большинство нежелательных явлений, возникших во время лечения, были легкой или средней степени тяжести [1].

В другом двойном слепом исследовании III фазы оценивали эффективность и безопасность 14-дневного курса зуранолона для приема внутрь при ПРД тяжелой степени. 196 пациенток рандомизировали в группу зуранолона или в группу плацебо. В группе зуранолона наблюдалось статистически значимое снижение симптомов депрессии по сравнению с группой плацебо.

Выраженное улучшение наблюдалось не только на 15-й день (изменение средних оценок по шкале HAMD по сравнению с исходным уровнем, рассчитанное по методу наименьших квадратов (МНК), –15,6 по сравнению с –11,6; разница изменений МНК –4,0), но также на 45-й, 28-й и 3-й дни. Зуранолон в целом хорошо переносился, при этом часто сообщаемые побочные эффекты включали седативный эффект, головокружение и сонливость. Согласно результатам исследования, зуранолон потенциально можно рассматривать как препарат быстрого действия для приема внутрь при ПРД [2].

В другом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы, проведенном Deligiannidis KM и соавт., оценивали действие зуранолона на женщин в возрасте 18–45 лет с ПРД тяжелой степени, включая одновременно присутствующие симптомы тревоги и (или) бессонницы. Участниц рандомизировали на прием зуранолона (30 мг один раз в сутки в течение 14 дней) или плацебо. Частота достижения ремиссии как симптомов депрессии, так и симптомов тревоги была выше при приеме зуранолона по сравнению с плацебо на 3-й, 15-й и 45-й дни. Кроме того, частота устойчивой текущей ремиссии (имеется в виду ремиссия на 15-й и 45-й дни) также была выше при приеме зуранолона.

При приеме зуранолона наблюдалось улучшение симптомов тревоги на основании оценок по субшкале тревоги/соматизации шкалы оценки депрессии Гамильтона HDRS-17 и оценок по субшкале тревоги Эдинбургской шкалы послеродовой депрессии по сравнению с плацебо с 3-го по 45-й день. Также наблюдалась потенциальная эффективность препарата в облегчении симптомов бессонницы и улучшении воспринимаемого функционального здоровья пациенток. На 15-й день число пролеченных на одного излеченного составило 5 как для достижения ответа по шкале HDRS-17, так и для достижения ремиссии.

В заключение следует отметить, что при приеме зуранолона наблюдалось одновременное улучшение как симптомов депрессии, так и симптомов тревоги, а также потенциальная польза в устранении симптомов бессонницы и улучшении функционального здоровья, воспринимаемого взрослыми пациентками с ПРД [7].

В исследовании SKYLARK, в котором изучали зуранолон в дозе 50 мг в качестве потенциального препарата для лечения ПРД, были получены положительные результаты. Основная цель исследования состояла в оценке изменения степени тяжести депрессии по сравнению с исходным уровнем после 15 дней лечения с использованием шкалы HAMD-17. В исследовании приняли участие пациентки в возрасте 18–45 лет с тяжелой формой ПРД; их рандомизировали на прием зуранолона или плацебо в течение 14 дней.

Согласно результатам исследования, на 15-й день у пациенток, получавших зуранолон, наблюдались значительные улучшения оценок по всем субшкалам шкалы HAMD-17 по сравнению с пациентками, получавшими плацебо. Эти улучшения были заметны уже на третий день лечения. Таким образом, в ходе исследования SKYLARK прием зуранолона был связан с многообещающими результатами, проявляющимися в быстром улучшении симптомов депрессии и тревоги у пациенток с ПРД, что указывает на его потенциал в качестве препарата быстрого действия для приема внутрь при лечении этого заболевания [8].

1. Deligiannidis KM, Meltzer-Brody S, Gunduz-Bruce H, Doherty J, Jonas J, Li S et al. Effect of Zuranolone vs Placebo in Postpartum Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2021 Sep 1;78(9):951-959.

2. Deligiannidis KM, Meltzer-Brody S, Maximos B, Peeper EQ, Freeman M, Lasser R et al. Zuranolone for the Treatment of Postpartum Depression. American Journal of Psychiatry. 2023 Sep 1;180(9):668-675.

3. Zuranolone. База данных Drug Bank. Инвентарный номер: DB15490. Доступно по ссылке: https://go.drugbank.com/drugs/DB15490 (дата последнего обращения: 3 октября 2023 г.)

4. Patterson R, Balan I, Morrow AL, Meltzer-Brody S. Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology. 2023 Sep 15:1-6.

5. Zuranolone. Инструкция по медицинскому применению, одобренная FDA. Доступно по ссылке: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/217369s000lbl.pdf

(дата последнего обращения: 3 октября 2023 г.)

6. Mahase E. US approves daily pill for postpartum depression. BMJ. 2023 Aug 8;382:1822.

7. Deligiannidis KM, Citrome L, Huang MY, Acaster S, Fridman M, Bonthapally V et al. Effect of Zuranolone on Concurrent Anxiety and Insomnia Symptoms in Women With Postpartum Depression. The Journal of Clinical Psychiatry. 2023 Jan 30;84(1):22m14475.

8. Deligiannidis K, Bullock A, Kotecha M, Li S, Maximos B, Vera T. Improvement in HAMD-17 Subscale Scores With 14-Day Treatment Course of Zuranolone in Postpartum Depression: Results From the SKYLARK Study [ID: 1372313]. Obstetrics & Gynecology. 2023 May 1;141(5):64S-5S.