Завегепант — первый антагонист рецепторов кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP), который может применяться интраназально для лечения мигрени. Это высокоаффинная, селективная малая молекула третьего поколения с четко выраженной структурой. Она обладает высокой растворимостью, что делает ее потенциальным кандидатом для ингаляционного, назального, подкожного и перорального способов применения [1].

В марте 2023 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило препарат завегепант в виде назального спрея для применения для лечения острого приступа мигрени с аурой или без ауры у взрослых пациентов.

 

Фармакологическая группа: антагонист рецептора кальцитонин-ген-связанного пептида

У взрослых пациентов завегепант рекомендован для лечения мигрени с аурой или без ауры. Данные препарат не рекомендован для профилактики мигрени.

Несмотря на то, что патофизиология мигрени еще не изучена до конца, некоторые вазоактивные химические вещества и нейромедиаторы, включая вещество Р, оксид азота, нейрокинин А и CGRP, могут играть определенную роль в процессах, лежащих в основе нейрососудистого и кортикального распространения депрессии.

При острой мигрени высвобождение CGRP контролирует возбудимость нейронов и усиливает вазодилатацию, способствуя возникновению болевых реакций в системах передачи боли при мигрени, таких как тригеминальная система. Чтобы предотвратить вазодилатацию, антагонисты CGRP-рецепторов, такие как завегепант, десенсибилизируют нейронные цепи [2].

• Максимальная доза завегепанта составляет 10 мг (одно впрыскивание) в течение 24 часов.
• По мере необходимости производят одно впрыскивание (содержание завегепанта 10 мг) в одну ноздрю.
• Не было доказано, что применение препарата безопасно для облегчения более восьми приступов мигрени в течение 30 дней [3].

Всасывание

Максимальная концентрация в плазме крови достигалась приблизительно через 30 минут после однократного интраназального введения завегепанта в дозе 10 мг. Абсолютная биодоступность завегепанта в виде назального спрея составляет около 5 %. После однократного интраназального применения фармакокинетика завегепанта пропорциональна дозе до 40 мг (в 4 раза выше рекомендованной дозы 10 мг). При однократном ежедневном применении завегепанта в течение 14 дней признаков накопления препарата не зарегистрировано.

У людей с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлда – Пью) значения Cmax и AUC выше соответствующих показателей у здоровых людей на 16 % и в 1,9 раза соответственно. На основании данных о клинической безопасности и минимальной кумулятивной экспозиции препаратов, не предполагается, что эти различия будут иметь статистически значимое влияние. Ожидается, что у пациентов с расчетным значением клиренса креатинина >30 мл/мин изменения в фармакокинетике завегепанта не будут клинически значимыми. У пациентов с клиренсом креатинина от 15 до 29 мл/мин экспозиция завегепанта может быть повышена.

 

Объем распределения

Средний кажущийся объем распределения препарата составляет около 1774 л.

 

Связывание с белками

При применении завегепанта связывание с белками плазмы крови составило около 90 %.

 

Метаболизм

Завегепант в основном метаболизируется в условиях in vitro под действием цитохрома P450 (CYP450), при этом цитохром P2D6 (CYP2D6) в меньшей степени метаболизирует завегепант. В результате однократного внутривенного введения [14C]-завегепанта (5 мг) 90 % от циркулирующей дозы составлял завегепант в неизмененном виде. Содержание выявленных метаболитов завегепанта в плазме крови не превышало 10 %.

 

Выведение

Завегепант в основном выводится через желчевыводящие пути и с калом, и только небольшое количество — с мочой. Около 11 % и 80 % от дозы 5 мг [14C]-завегепанта, введенного внутривенно здоровым мужчинам, было обнаружено в виде неизмененного завегепанта в моче и кале, соответственно.

 

Период полувыведения

Эффективный период полувыведения завегепанта составляет 6,55 часа после интраназального применения в дозе 10 мг.

 

Клиренс

Средний кажущийся клиренс завегепанта для интраназального применения составляет 266 л/ч [2].

Применение препарата противопоказано в следующих случаях:

• у пациентов с выявленной ранее реакцией гиперчувствительности на завегепант и другие компоненты;
• у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести;
• у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин [3].

• Не следует принимать завегепант в сочетании с препаратами, блокирующими транспортеры Na+-таурохолата котранспортирующего полипептида (NTCP) или полипептидов, транспортирующих органические анионы 1B3 (OATP1B3), так как это может привести к значительному повышению воздействия завегепанта.
• Не следует применять индукторы транспортеров NTCP или OATP1B3 совместно с завегепантом, так как это может привести к снижению воздействия завегепанта.
• Не следует использовать интраназальные сосудосуживающие препараты совместно с завегепантом, так как они могут минимизировать всасывание завегепанта; если избежать этого невозможно, их следует принимать не менее чем через час после приема завегепанта [3].

Наиболее частые побочные эффекты завегепанта:

• рвота;
• дискомфорт в носовой полости;
• тошнота;
• нарушение вкуса [3].

Реакции гиперчувствительности: завегепант может вызывать реакции гиперчувствительности, такие как крапивница и отек лица. В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности применение завегепанта следует прекратить [3].

Безопасность, эффективность и переносимость завегепанта в виде назального спрея для лечения мигрени

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании II/III фазы применение завегепанта в виде назального спрея в разовых дозах 10 или 20 мг у пациентов с мигренью характеризовалось благоприятным профилем безопасности и было эффективным. Из 1673 добровольцев (возраст от 18 до 79 лет), рандомизированных в группы, 1588 получали исследуемый препарат. Оценку эффективности выполнили у 1581 участников (средний возраст 40,8 лет; 85,5 % женщин). Участники, включенные в исследование, получали плацебо (n = 401) или завегепант в дозе 5 мг (n = 387), 10 мг (n = 391), или 20 мг (n = 402).

По сравнению с плацебо применение завегепанта в дозе 10 и 20 мг продемонстрировало более высокую эффективность по такому основному показателю, как отсутствие наиболее беспокоящего симптома через два часа после введения (плацебо: 33,7 % [98,3 % ДИ, 28,0, 39,3]; доза 10 мг: 41,9 % [98,3 % ДИ, 36,0, 47,9]; доза 20 мг: 42,5 % [98,3 % ДИ, 36,6, 48,4]) и отсутствие боли через два часа после введения (плацебо: 15,5 % [98,3 % доверительный интервал (ДИ), 11,1, 19,8]; доза 10 мг: 22,5 % [98,3 % ДИ, 17,5, 27,6]; доза 20 мг: 23,1 % [98,3 % ДИ, 18,1, 28,2]). Для дозы 5 мг результаты были незначительными [4].

В ходе многоцентрового плацебо-контролируемого рандомизированного двойного слепого исследования III фазы у пациентов с острой мигренью применение назального спрея, содержащего завегепант в дозе 10 мг, продемонстрировало хорошую безопасность и переносимость, а также эффективность. В исследование были включены взрослые (18 лет и старше) с наличием в анамнезе 2–8 приступов мигрени тяжелой или умеренной степени тяжести в месяц. Участников рандомизировали (1 : 1) в группы на получение назального спрея, содержащего завегепант в дозе 10 мг, или соответствующего плацебо и самостоятельно купировали один приступ мигрени с болью сильной или умеренной интенсивности.

Через два часа после применения терапевтической дозы большее число участников в группе завегепанта, чем в группе плацебо, избавились от наиболее беспокоящего их симптома (247 [40 %] по сравнению с 201 [31 %], разница в риске составила 8,7 процентных пунктов) и боли (147 [24 %] из 623 участников по сравнению с 96 [15 %] из 646 участников, разница в риске составила 8,8 процентных пунктов) [5]. В настоящее время проводится клиническое исследование II/III фазы, изучающее долгосрочную безопасность интраназального применения завегепанта в дозе 10 мг до восьми раз в месяц в течение одного года [1].

. Noor N, Angelette A, Lawson A, Patel A, Urits I, Viswanath O et al. A Comprehensive Review of Zavegepant as Abortive Treatment for Migraine. Health Psychology Research. 2022 Jun 28;10(3):35506.

2. Zavegepant. Drug Bank. Инвентарный номер: DB15688. Доступно по ссылке: https://go.drugbank.com/drugs/DB15688 [дата последнего обращения: 18 апреля 2023 г.]

3. Zavegepant. FDA LABEL. Доступно по ссылке: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/216386s000lbl.pdf

[дата последнего обращения: 18 апреля 2023 г.]

4. Croop R, Madonia J, Stock DA, Thiry A, Forshaw M, Murphy A et al. Zavegepant nasal spray for the acute treatment of migraine: A Phase 2/3 double‐blind, randomized, placebo‐controlled, dose‐ranging trial. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2022 Oct;62(9):1153-63.

5. Lipton RB, Croop R, Stock DA, Madonia J, Forshaw M, Lovegren M et al. Safety, tolerability, and efficacy of zavegepant 10 mg nasal spray for the acute treatment of migraine in the USA: a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled multicentre trial. Lancet Neurology. 2023 Mar;22(3):209-217.