Разо® 10 мг

ИНСТРУКЦИЯ  

ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА  

РАЗО® 

Регистрационный номер: ЛП-002666 

Торговое наименование: Разо® 

Международное непатентованное или группировочное наименование: рабепразол 

Лекарственная форма: таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 

Состав 

Каждая таблетка, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, 10 мг содержит: 

действующее вещество: рабепразол натрия 10 мг;  

вспомогательные вещества: маннитол, гипролоза низкозамещенная, магния оксид тяжелый, гипромеллоза (5cps), натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат. Оболочка: зеин, триэтилцитрат. Оболочка кишечнорастворимая: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] (метакриловой кислоты сополимер (тип С)), триэтилцитрат, тальк. Оболочка: Опадрай розовый 03B54475 (гипромеллоза 6 сР, титана диоксид (Е171), макрогол-400, краситель железа оксид красный (E172)). Состав черных чернил для нанесения надписи на таблетке 10 мг: шеллак глазурь 45%, краситель железа оксид черный (E172), изопропиловый спирт, н-бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный 28 %. 

Описание 

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от розового до коричневато-розового цвета с маркировкой черного цвета «RB10» на одной стороне. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. 

Фармакотерапевтическая группа  

Средство понижающее секрецию желез желудка – протонной помпы ингибитор. 

Код АТХ: A02BC04 

Симптомы диспепсии, связанной с повышенной кислотностью желудочного сока, в том числе симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (изжога, кислая отрыжка).  

Рабепразол относится к классу антисекреторных средств, которые в химическом отношении являются замещенными бензимидазолами. Рабепразол угнетает активность фермента Н+/K+АТФ-азы («протонный насос»), блокируя тем самым заключительную стадию синтеза соляной кислоты. Этот эффект носит дозозависимый характер и приводит к угнетению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от раздражителя.  

Рабепразол не обладает антихолинергическими свойствами. 

Антисекреторная активность 

После приема внутрь 20 мг рабепразола антисекреторный эффект возникает в течение часа. Угнетение базальной и стимулированной секреции соляной кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола составляет 62% и 82%, соответственно, и продолжается до 48 ч. Такая продолжительность фармакокинетического действия намного превышает предсказуемое по периоду полувыведения (T1/2), который составляет примерно 1 ч. Данный эффект может быть объяснен связыванием лекарственного вещества с Н+/K+АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола на секрецию кислоты достигает плато после трех дней приема рабепразола. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней. 

Влияние на концентрацию гастрина в сыворотке крови 

В начале терапии рабепразолом концентрация гастрина в сыворотке крови увеличивается, что является отражением ингибирующего влияния на секрецию соляной кислоты. Концентрация гастрина возвращается к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения. 

Влияние на энтерохромаффиноподобные клетки 

Изучение биоптатов дна и антрального отдела желудка более чем у 500 пациентов, получавших рабепразол или препарат сравнения продолжительностью до 8 недель, не выявило изменений в морфологической структуре энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространенности инфекции Helicobacter pylori.  

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол в дозе 10 мг/день или 20 мг/день, продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для пациентов, получавших омепразол в дозе 20 мг/день. Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся  
у крыс.

Другие эффекты 

В настоящее время нет данных о том, что рабепразол вызывает системные эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой и дыхательной систем. При пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель рабепразол не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, метаболизм углеводов, а также на концентрации в крови паратиреоидного гормона, кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, секретина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, ренина, альдостерона и соматотропина. 

Внутрь, в дозе 10 мг (1 таблетка) один раз в сутки. 

Таблетки препарата Разо® нельзя разжевывать или измельчать. Таблетки следует глотать целиком. Рекомендуется прием препарата утром, перед приемом пищи. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола, но рекомендуемое время приема таблеток Разо® способствует лучшему соблюдению пациентами схемы лечения. 

При отсутствии эффекта в течение первых трех дней лечения необходим осмотр специалиста. Максимальный курс лечения без консультации врача – 14 дней. 

Абсорбция 

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается примерно через 3,5 ч после приема дозы 20 мг. Изменение Сmax  и значений площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием рабепразола с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни Cmax, ни степень абсорбции не изменяются. 

Распределение 

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%. 

Метаболизм  

Рабепразол метаболизируется в организме двумя путями. Значительная его часть метаболизируется системно неферментативным путем с образованием тиоэфирных производных. Рабепразол также метаболизируется в печени посредством цитохрома Р450 с образованием сульфонового и десметилового производных.  

У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 ч (варьируется от 0,7 до 1,5 ч), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг. 

Выведение 

После однократного перорального приема 20 мг 14С-меченого рабепразола около 90% рабепразола выделяется почками, преимущественно в виде тиоэфира карбоновой кислоты, ее глюкуронида и в виде производных меркаптуровой кислоты. Неизмененного рабепразола в моче не определяется. Оставшаяся часть принятого рабепразола выводится через кишечник. Суммарное выведение составляет 99,8%.   

Терминальная стадия почечной недостаточности 

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина <5 мл/мин/1,73 м2), выведение рабепразола схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и Cmax у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T1/2 рабепразола составлял 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч – у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч после гемодиализа. Клиренс рабепразола у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев. 

Хронический компенсированный цирроз 

Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и Cmax увеличена на 50%, по сравнению со здоровыми добровольцами. 

Пожилые пациенты 

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола в дозе по 20 мг 1 раз в день у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а Cmax повышена на 60%, по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами; признаков кумуляции рабепразола не отмечалось. 

CYP2C19 полиморфизм 

У пациентов с замедленным метаболизмом посредством изофермента CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раза, а период полувыведения в 1,6 раза, по сравнению с теми же параметрами у «быстрых метаболизаторов», в то время как Cmax увеличивается на 40%. 

- повышенная чувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата;  

- беременность;  

- период грудного вскармливания;  

- детский возраст до 18 лет. 

С осторожностью 

Тяжелая почечная недостаточность. 

Система цитохрома 450 

 Рабепразол, как и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП), метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro микросомах печени человека было показано, что рабепразол метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. 

Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 – варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо). 

Проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК – рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и Cmax для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Cmax для рабепразола увеличились на 11% и 34%, соответственно, а для 14-гидрокси-кларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и Cmax увеличились на 42% и 46%, соответственно, для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым. 

Взаимодействия вследствие ингибирования секреции желудочного сока  

Рабепразол осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном применении рабепразола с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственных препаратами, для которых абсорбция зависит от pH. 

Атазанавир 

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз в день) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз в день) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ингибиторов протонного насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол. 

Антацидиые средства 

В клинических исследованиях антацидные препараты применялись совместно с рабепразолом. Клинически значимые взаимодействия рабепразола с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдались. 

Прием пищи 

В клиническом исследовании в ходе применения рабепразола с обедненной жирами пищей клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Прием рабепразола одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 ч и более, однако Cmax и AUC не изменяются. 

Циклоспорин 

Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC50 62 мкмоль, то есть в концентрации, в 50 раз превышающей Cmax для здоровых добровольцев после 20 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций. 

Метотрексат 

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата /или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось. 

Рабепразол обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты в целом слабо выраженные или умеренные и носят преходящий характер. 

При приеме рабепразола в ходе клинических исследований отмечались следующие побочные действия: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферический отек. 

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (1/10 – 1/100); нечасто (1/100 – 1/1000); редко (1/1000 – 1/10000); очень редко (<1/10000).

Нарушения со стороны иммунной системы 

Редко – острые системные аллергические реакции. 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы 

Редко – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения. 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания 

Редко – гипомагниемия. 

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы 

Редко – повышение активности «печеночных» ферментов, гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия. 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей 

Очень редко – интерстициальный нефрит. 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей 

Редко – буллезные высыпания, крапивница; очень редко – мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. 

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани 

Редко – миалгия, артралгия. 

Нарушения со стороны репродуктивной системы 

Очень редко – гинекомастия. 

Изменений лабораторных показателей в ходе приема рабепразола не наблюдалось.  

При приеме ингибиторов протонной помпы возможно увеличение риска возникновения переломов костей (см. раздел «Особые указания»). 

Применение при беременности и в период грудного вскармливания 

Данных по безопасности применения рабепразола во время беременности нет.  

Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Препарат Разо® не следует применять при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.  

Неизвестно, проникает ли рабепразол в грудное молоко. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому препарат нельзя применять кормящим женщинам.