Флутиказона пропионат

Флутиказона пропионат — это синтетический трехфтористый глюкокортикоид, обладающий противоаллергическим, противовоспалительным и противозудным действием[1, 2]. Доступен в виде спреев, лекарственных форм для ингаляций и назального и местного применения и показан для лечения различных воспалительных заболеваний[1]. 

Фармакологическая группа: кортикостероиды

• Препараты флутиказона для приема внутрь применяют в лечении астмы и вне зарегистрированных показаний для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и эозинофильного эзофагита
• Флутиказон для назального применения показан для лечения аллергического и неаллергического ринитов, полипов в носу и аллергии
• Флутиказон для местного применения показан для лечения атопического дерматита, а также воспалительного и зудящего дерматозов[1, 3, 4]

При местном применении флутиказон оказывает сосудосуживающее и противовоспалительное действие. Подавляет начальные воспалительные явления, включая повышенную проницаемость и расширение сосудов, а также миграцию лейкоцитов. Кроме того, применение флутиказона угнетает пролиферацию воспалительных клеток (моноцитов, макрофагов, тучных клеток, эозинофилов, дендритных клеток) и снижает число цитокинов.

Кроме того, флутиказон для местного применения стимулирует бета-2 рецепторы на гладкой мускулатуре дыхательных путей и снижает секрецию слизи. В то же время флутиказон усиливает противовоспалительное действие аннексина-1, ингибитора секреторной лейкопротеазы (SLPI), митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы-1 (MKP-1), индуцированного глюкокортикоидами белка лейциновой застежки (GILZ) и I-каппа B-альфа и ингибитора ядерного фактора (NF)-каппа B. 

Начальные дозы, рекомендуемые при аллергическом и неаллергическом ринитах, полипах в носу и аллергии:

• Взрослые: 200 мкг/сут
• Подростки и дети старше 4 лет: 100 мкг/сут

Начальные дозы, рекомендуемые при астме:

• Дети старше 12 лет: 100 мкг 2 р/сут, максимальная доза — 1000 мкг 2 р/сут
• Дети от 4 до 11 лет: 50 мкг 2 р/сут, максимальная доза — 100 мкг 2 р/сут 

Всасывание

Биодоступность при приеме внутрь составляет < 1 %, а при интраназальном применении — < 2 %. При интраназальном применении происходит проглатывание большей части дозы. Степень всасывания при местном применении очень низкая, но она может меняться в зависимости от различных факторов, включая целостность кожных покровов и наличие заболевания или воспаления.

Объем распределения

Объем распределения флутиказона пропионата при внутривенном введении составляет около 4,2 л/кг.

Связывание с белками

Степень связывания флутиказона пропионата с белками сыворотки крови составляет 99 %, тогда как при местном применении — только 91 %.

Метаболизм

Флутиказона пропионат метаболизируется в печени при участии цитохрома Р450 3А4. Основным путем метаболизма является гидролиз S-фторметилкабротиоатной группы с образованием неактивного метаболита.

Путь введения

Преимущественно выводится с калом, а < 5 % — с мочой.

Период полувыведения

Период полувыведения флутиказона пропионата при внутривенном введении составляет 7,8 ч.

Клиренс

Клиренс флутиказона пропионата составляет 1093 мл/мин. Общий клиренс в плазме крови довольно высокий (в среднем — 1093 мл/мин), при этом почечный клиренс составляет менее 0,02 % от общего клиренса.[1, 3]

• Применение флутиказона пропионата противопоказано лицам с повышенной чувствительностью к данному препарату
• Препарат также противопоказан для применения в качестве основной терапии острого бронхоспазма[4]

Совместное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как вориконазол, ритонавир, итраконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, кетоконазол, телитромицин, лопинавир) и флутиказона пропионата не рекомендуется, так как системное действие последнего может усиливаться.[3]

Наиболее частыми нежелательными реакциями (> 3 %), зарегистрированными в ходе клинических испытаний, являются:

• Головная боль
• Фарингит
• Жжение/зуд в носу
• Тошнота/рвота
• Кашель
• Носовое кровотечение

Нежелательные явления, сообщаемые в ходе пострегистрационного применения флутиказона пропионата при интраназальном введении, включали:

• Общие нарушения и реакции в месте введения: бронхоспазм, крапивница, кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, отек лица и языка, затруднение дыхания, свистящее дыхание и анафилактические/анафилактоидные реакции;
• Нарушения со стороны органа зрения: помутнение в поле зрения, сухость и раздражение, катаракта, конъюнктивит, глаукома и повышенное внутриглазное давление;
• Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: изменение или потеря вкуса и (или) обоняния и (редко) перфорация носовой перегородки, раздражение и сухость в горле, охриплость голоса, язвы в носу, боль в горле, изменение голоса и кашель.

Нежелательные явления, наблюдаемые при системном и местном применении:

• Перфорация носовой перегородки, носовое кровотечение, замедленное заживление раны, язвы в носу и инфекция Candida albicans;
• Гиперкортицизм и угнетение функции надпочечников;
• Глаукома и катаракта;
• Влияние на рост; 
• Иммуносупрессия. [3]

• Не использовать после недавно перенесенной травмы носа или хирургического вмешательства на носу, а также при наличии язв в носу.
• После применения флутиказона пропионата в виде спрея назального отмечались реакции гиперчувствительности (такие как сыпь, анафилаксия крапивница, ангионевротический отек, контактный дерматит). Поэтому в случае развития таких реакций использование спрея назального необходимо прекратить
• Следует применять с осторожностью у пациентов с катарактой, повышенным внутриглазным давлением и (или) глаукомой в анамнезе
• Возможно обострение инфекции глаза, вызванной вирусом простого герпеса поэтому также необходимо применять с осторожностью у пациентов с существующей туберкулезной, паразитарной, грибковой, вирусной или бактериальной инфекцией
• Регулярное применение и применение в повышенных дозах может вызвать угнетение функции надпочечников и гиперкортицизм у лиц с предрасположенностью. При развитии таких изменений, использование спрея следует постепенно прекратить
• Необходимо контролировать рост детей, у которых регулярно применяется спрей назальный, так как препарат может привести к замедлению роста

Исследование по оценке переносимости и безопасности применения флутиказона пропионата в таблетках для лечения эозинофильного эзофагита[5]

Результаты, полученные в данном исследовании, свидетельствуют об эффективности и безопасности применения APT-1011 (флутиказон в новой лекарственной форме в виде таблеток, диспергируемых в полости рта), у подростков и взрослых, страдающих эозинофильным эзофагитом. Пациенты принимали APT-1011 внутрь в двух дозах в течение более 8 недель.

Было установлено влияние APT-1011 на клинические симптомы эозинофильного эзофагита, внешний вид слизистой оболочки и уровень эозинофилов в слизистой оболочке пищевода. Основными конечными точками были показатели безопасности и переносимости. Поисковыми конечными точками были гистологические и эндоскопические показатели.

По результатам исследования было установлено, что по сравнению с группой плацебо в группе APT-1011 к окончанию терапии (неделя 8) отмечалось повышение количества эозинофилов в пищеводе, улучшение показателей по эндоскопической шкале оценки эозинофильного эзофагита (EREFS), общей оценки пациента и индекса активности эозинофильного эзофагита на основе симптомов относительно исходного уровня. Смертельных исходов, серьезных или тяжелых нежелательных явлений, возникших в ходе лечения (НЯВХЛ), а также случаев досрочного прекращения участия в исследовании из-за НЯВХЛ, не зарегистрировано.

У одного человека, получавшего APT-1011 в дозе 1,5 мг, отмечали снижение уровня кортизола, но подтверждения недостаточности функции надпочечников получено не было. Достижение поисковых конечных точек эффективности подтвердило снижение выраженности симптомов, а также улучшение эндоскопических и гистологических показателей. Таким образом, применение APT-1011 (флутиказон в новой лекарственной форме в виде таблеток, диспергируемых в полости рта), безопасно и хорошо переносится, благодаря чему APT-1011 является эффективным препаратом для лечения пациентов, страдающих эозинофильным эзофагитом.

Было доказано, что применение флутиказона пропионата способствует снижению выраженности назальных симптомов сезонного аллергического ринита[6]

В ходе рандомизированного исследования было выявлено, что применение флутиказона пропионата, спрей назальный водный, 200 мкг (FP200PRN) по мере необходимости у пациентов старше 12 лет позволяет эффективно снизить выраженность назальных симптомов (заложенность носа, ринорею, зуд в носу и чихание), связанных с сезонным аллергическим ринитом.

Цель исследования состояла в оценке эффективности и безопасности применения FP200PRN в течение 4 недель у 241 пациента, страдающего сезонным аллергическим ринитом. Кроме того, при применении флутиказона пропионата в рамках исследования было зарегистрировано меньшее количество побочных эффектов по сравнению с регулярным применением один раз в сутки.

1. Флутиказона пропионат. База данных DrugBank. Код в базе данных: DB00588. Доступно по ссылке: https://go.drugbank.com/drugs/DB00588 (дата последнего обращения: 4 июня 2021 г.).
2. Флутиказона пропионат. База данных PubChem. CID: 5311101. Доступно по ссылке: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Fluticasone (дата последнего обращения: 4 июня 2021 г.).
3. Флутиказона пропионат.  Инструкция по применению препарата Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA). Доступно по ссылке: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/020121s045lbl.pdf (дата последнего обращения: 4 июня 2021 г.).
4. Remien K, Bowman A. Mechanism of Action. Доступно по ссылке: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542161/ (дата последнего обращения: 4 июня 2021 г.).
5. Hirano I, Safroneeva E, Roumet MC, Comer GM, Eagle G, Schoepfer A, Falk GW. Randomised clinical trial: the safety and tolerability of fluticasone propionate orally disintegrating tablets versus placebo for eosinophilic oesophagitis. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2020 Apr;51(8):750-9.
6. Dykewicz MS, Kaiser HB, Nathan RA, Goode-Sellers S, Cook CK, Witham LA, et al. Fluticasone propionate aqueous nasal spray improves nasal symptoms of seasonal allergic rhinitis when used as needed (prn). Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2003 Jul 1;91(1):44-8.