Декслансопразол

Декслансопразол — ингибитор протонной помпы (ИПП) нового поколения, одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), который применяют для устранения симптомов и очагов поражения, связанных с эрозивным эзофагитом и ГЭРБ. Содержит R-энантиомер лансопразола, состоящего из рацемической смеси R- и S-энантиомеров. Препарат также применяют для лечения инфекции, вызванной H. pylori[1, 2].

По сравнению с более ранними поколениями ИПП, данное замещенное пролекарство бензимидазола с необратимым и селективным действием ингибитора протонной помпы обладает уникальным фармакокинетическим профилем благодаря двухфазной доставке и системе отсроченного высвобождения, чего не могли предложить ИПП более ранних поколений[1].

Фармакологический класс: ингибитор протонной помпы.

Препарат предназначен для применения по следующим показаниям:

• лечение эрозивного эзофагита любой степени тяжести;
• эрадикация инфекции, вызванной Helicobacter pylori (H. pylori);
• поддерживающая терапия после лечения эрозивного эзофагита и облегчение проявлений изжоги;
• снятие симптомов изжоги, связанной с симптоматической неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ);
• лечение состояний гиперсекреции, таких как синдром Золлингера–Эллисона[2, 3].

ИПП декслансопразол ингибирует водородно-калиевую аденозинтрифосфатазу (H/K-АТФаза). Данный фермент вовлечен в секрецию хлористоводородной кислоты (HCl), гидролизуя АТФ и проводя обмен ионов H+ из цитоплазмы на ионы K+ в секреторных канальцах, что приводит к секреции HCI в просвет желудка. Благодаря высокой степени активации в кислой среде ИПП подавляет действие H/K-АТФазы.

После прохождения через печень и достижения париентальных клеток желудка, активированных пищей, декслансопразол проходит стадию протонирования в среде с кислотным pH. В дальнейшем происходит конверсия в сульфенамид, который представляет собой активную форму действующего вещества. Сульфенамид блокирует активность протонной помпы и, следовательно, транспортировку ионов водорода в просвет желудка путем ковалентного связывания с сульфгидрильными группами цистеиновых остатков H/K-АТФазы протонной помпы.

Механизм доставки декслансопразола разработан с целью высвобождения активной субстанции в ходе двух отдельных pH-зависимых фазах. Первая фаза реализуется в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки (25 % суммарной дозы лекарственного препарата высвобождается при уровне pH 5,5), а вторая фаза реализуется в дистальном отделе тонкого кишечника (75 % суммарной дозы лекарственного препарата высвобождается при уровне pH 6,75). Применение декслансопразола приводит к снижению как стимулированной, так и базальной секреции желудочной кислоты[2, 4].

• Симптоматическая неэрозивная ГЭРБ: 30 мг 1 р/сут в течение 4 недель.
• Лечение эрозивного эзофагита: 60 мг 1 р/сут в течение максимум 8 недель.
• Поддерживающая терапия после лечения эрозивного эзофагита и облегчение проявлений изжоги: 30 мг 1 р/сут в течение максимум 6 месяцев.
• Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью умеpeнной степени тяжести (класс B по Чайлд–Пью) рекомендуемая доза составляет не более 30 мг в сутки[3].

Всасывание

После применения декслансопразола внутрь максимальная концентрация препарата в плазме крови растет приблизительно пропорционально дозе. Лекарственная форма препарата с двойным отсроченным высвобождением предполагает достижение двух максимальных концентраций в плазме. Первый пик концентрации достигается через 1–2 часа после приема, а второй — в течение 4–5 часов.

Медианное время (Tmax) до достижения пиковых концентраций действующего вещества в плазме (Cmax) при применении декслансопразола в дозе 30 мг составляло четыре часа. Диапазон значений составил от одного до шести часов при Cmax на уровне 688 нг/мл. Площадь под фармакологической кривой AUC составляла 3275 (нг • ч/мл).

Объем распределения

После многократного применения доз у пациентов с симптоматической ГЭРБ кажущийся объем распределения у пациентов с ГЭРБ составлял 40,3 л.

Связывание с белками

У здоровых добровольцев связывание декслансопразола с белками плазмы составляло от 96 % до 99 % и не зависело от концентрации, если ее значения находились в диапазоне 0,01–20 мкг/мл.

Метаболизм

Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов в процессе окисления, восстановления и последующего образования сульфатных, глюкуроновых и глутатионовых соединений. Образование продуктов окисления происходит с помощью ферментной системы цитохром P450 (CYP), которая участвует в процессе гидроксилирования (преимущественно изофермент CYP2C19) и окисления до сульфона (преимущественно изофермент CYP3A4).

Независимо от статуса метаболизатора CYP2C19, декслансопразол является основным компонентом, циркулирующим в плазме. Основными метаболитами в плазме являются 5-гидрокси-декслансопразол и его глюкороновый конъюгат в случае с быстрыми и промежуточными метаболизаторами по изоферменту CYP2C19. В случае с медленными метаболизаторами по изоферменту CYP2C19 главным метаболитом в плазме является декслансопразола сульфон.

Выведение

Лекарственный препарат выводится из организма либо с мочой (47,6 %), либо с калом (50,7 %) при приеме внутрь, при этом в моче препарат в неизменном виде не обнаруживается.

Период полувыведения

Период полувыведения препарата составляет приблизительно 1–2 часа у здоровых добровольцев и у пациентов с симптоматической ГЭРБ.

Клиренс

После пяти дней приема препарата в дозе 30 мг и 60 мг 1 р/сут кажущийся клиренс декслансопразола у здоровых добровольцев составлял 11,4–11,6 л/ч[1, 2].

Применение декслансопразола противопоказано в следующих случаях:

• пациентам, принимающим рилпивирин-содержащие препараты;
• пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью к любому компоненту из состава препарата[3].

• Атазанавир

Декслансопразол не следует принимать совместно с атазанавиром, поскольку первый способен существенно снизить концентрацию атазанавира в системном кровотоке.

• Такролимус

Совместное применение с такролимусом может повышать концентрацию такролимуса в цельной крови.

• Метотрексат

Декслансопразол способен повысить уровень метотрексата в сыворотке крови.

• Лекарственные препараты, всасывание которых зависит от уровня pH

Декслансопразол способен замедлить всасывание лекарственных препаратов (таких как кетоконазол, эфиры ампициллина, соли железа, дигоксин), биодоступность которых во многом зависит от pH-среды желудка.

• Варфарин

Пациентам, принимающим варфарин в качестве сопутствующего препарата, желательно проводить контроль повышения протромбинового времени и международного нормализованного отношения[3].

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями являются следующие:

• метеоризм;
• диарея;
• инфекция верхних дыхательных путей;
• рвота;
• боль в животе;
• тошнота[3].

• У пациентов, принимавших декслансопразол, регистрировали острый интерстициальный нефрит.
• Длительное ежедневное применение (дольше трех лет) может привести к нарушению всасывания или развитию дефицита цианокобаламина/витамина B12.
• При длительной терапии с применением ИПП в некоторых случаях регистрировали гипомагниемию.
• Терапия ежедневными многократными дозами декслансопразола в течение продолжительного времени может быть связана с повышенным риском перелома позвоночника, шейки бедра или запястья, вызванного остеопорозом.
• Терапия с применением ИПП может быть связана с повышенным риском развития диареи, возбудителями которой являются бактерии рода Clostridium difficile[3].

(I) Декслансопразол для лечения эрозивного эзофагита и поддерживающей терапии после лечения эрозивного эзофагита

В ходе многоцентрового 36-недельного исследования II фазы было установлено, что капсулы декслансопразола с двойным отсроченным высвобождением являются безопасными и эффективными в лечении подростков (12–17 лет) с эрозивным эзофагитом и поддержании пациентов после лечения эрозивного эзофагита. Целью данного исследования было определение эффективности и безопасности декслансопразола у 62 подростков с эндоскопически подтвержденным эрозивным эзофагитом. Эрозивный эзофагит разрешился у около 88 % пациентов. Во время фазы поддерживающей терапии здоровое от эрозивного эзофагита состояние пациентов удалось сохранить у 58 % и 82 % пациентов в группе плацебо и в группе декслансопразола соответственно[5].

(II) Пациенты с изжогой

С целью определения эффективности декслансопразола в дозе 60 мг в лечении пациентов с симптоматической язвой было проведено открытое исследование с участием 32 пациентов. Основной конечной точкой было снятие симптомов изжоги, а именно средняя доля 24-часовых периодов без проявлений изжоги в неделю. В течение первой недели лишь у одного пациента (3,1 %) не наблюдалось проявлений изжоги, а средняя доля 24-часовых периодов без изжоги составила 41,1 ± 24,8 %. После начала применения декслансопразола средняя доля 24-часовых периодов без проявлений изжоги выросла до 63,4 ± 23,8 и 81,6 ± 24,5 % на 2-й и 4-й неделях соответственно.

Медиана 24-часового периода без проявлений изжоги выросла с 35,7 % в 1-ю неделю до 71,4 % и 85,7 % во 2-ю и 4-ю недели соответственно. Средние оценки по опроснику тяжести гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (опросник GERDQ) снизились с 10,0 ± 3,2 в 1-ю неделю до 6,53 ± 2,2 во 2-ю неделю и 5,87 ± 2,1 в 4-ю неделю. В дальнейшем средняя оценка степени тяжести изжоги снизилась с 2,5 ± 1,0 до 1,7 ± 0,8. Ранний ответ был более выраженным у пациентов с оценками по опроснику GERDQ ≥8. Декслансопразол оказался эффективным в лечении пациентов с изжогой[6].

В ходе еще одного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью четыре недели была установлена хорошая переносимость декслансопразола с модифицированным высвобождением в дозе 30 мг и 60 мг, а эффективность препарата в достижении 24-часовых периодов без проявлений изжоги у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью, получающих препарат, была выше по сравнению с пациентами, получающими плацебо[7].

(III) Пациенты с инфекцией, вызванной H. pylori

В ходе проспективного рандомизированного исследования сопутствующая терапия с применением декслансопразола с модифицированным высвобождением (в качестве схемы терапии первой линии H. pylori) способствовала успешному достижению эрадикации H. pylori на уровне 90 %, что по эффективности не уступало сопутствующей терапии с применением лансопразола[8]. Целью другого исследования было определение эффективности декслансопразола для эрадикации H. pylori в составе трехкомпонентной терапии в реальной клинической практике. Трехкомпонентная терапия с применением декслансопразола продемонстрировала приемлемый уровень элиминации бактерии H. pylori[9].

В ходе еще одного рандомизированного контролируемого исследования было установлено, что трехкомпонентная терапия с применением однократной дозы декслансопразола с модифицированным высвобождением обеспечивает уровень эрадикации, сопоставимый с уровнем при терапии с применением двойной дозы рабепразола, у пациентов с инфекцией, вызванной бактерией H. pylori[10].

1. Dexlansoprazole. National Library of Medicine. PubChem CID: 9578005. Доступно по ссылке: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dexlansoprazole (дата последнего обращения: 29 марта 2022 г.).
2. Dexlansoprazole. Drug Bank. Инвентарный номер: DB05351. Доступно по ссылке: https://go.drugbank.com/drugs/DB05351 (дата последнего обращения: 29 марта 2022 г.).
3. DEXILANT (dexlansoprazole) delayed-release capsules for oral use. FDA Label. Доступно по ссылке: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022287s019lbl.pdf (дата последнего обращения: 29 марта 2022 г.).
4. Barbara S.R., Radwan P. Dexlansoprazole–a new-generation proton pump inhibitor. Przeglad Gastroenterologiczny. 2015;10(4):191-6.
5. Gremse D., Gold B.D., Pilmer B., Hunt B., Korczowski B., Perez M.C. Dual delayed-release dexlansoprazole for healing and maintenance of healed erosive esophagitis: a safety study in adolescents. Digestive diseases and sciences. 2019 Feb;64(2):493-502.
6. Rimmani H.H., Rustom L.B., Rahal M.A., Shayto R.H., Chaar H., Sharara A.I. Dexlansoprazole is effective in relieving heartburn during the fasting month of Ramadan. Digestive Diseases. 2019;37(3):188-93.
7. Fass R., Chey W.D., Zakko S.F., Andhivarothai N., Palmer R.N., Perez M.C. et al. Clinical trial: the effects of the proton pump inhibitor dexlansoprazole MR on daytime and nighttime heartburn in patients with non‐erosive reflux disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2009 Jun;29(12):1261-72.
8. Tai W.C., Liang C.M., Bi K.W., Kuo C.M., Lu L.S., Wu C.K. et al. A comparison between dexlansoprazole modified release–based and lansoprazole-based nonbismuth quadruple (concomitant) therapy for first-line Helicobacter pylori eradication: a prospective randomized trial. Infection and Drug Resistance. 2019;12:2923-31.
9. Kuo C.J., Chen C.W., Le P.H., Hsu J.T., Lin C.Y., Cheng H.T. et al. Efficacy of dexlansoprazole-based triple therapy for Helicobacter pylori infections. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2019 Sep;12:1756284819870960.Wu D.C., Kuo C.H., Tsay F.W., Hsu W.H., Chen A., Hsu P.I. A pilot randomized controlled study of dexlansoprazole MR-based triple therapy for Helicobacter pylori infection. Medicine. 2016 Mar;95(11).