Аллопуринол

Аллопуринол представляет собой структурный аналог естественного пуринового основания гипоксантина. Он считается одним из самых эффективных лекарственных препаратов, который применяется для снижения уровня уратов и одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения подагры, кальций-оксалатных камней и гиперурикемии, вызванной противоопухолевой терапией. Его также рекомендуют для применения в составе терапии, снижающей уровень уратов, у пациентов с хронической персистирующей формой подагрического артрита, узелковой подагрой, мочекаменной болезнью.

Фармакологическая группа: ингибиторы ксантиноксидазы

• Подагра
• Гиперурикемия, вызванная противоопухолевой терапией, или синдром лизиса опухоли
• Кальций-оксалатные камни

Аллопуринол действует путем ингибирования ксантиноксидазы, фермента, ответственного за превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Это приводит к сокращению выработки мочевой кислоты, в результате чего снижаются уровни уратов и происходит ослабление выраженности симптомов, вызванных подагрой, такие как болезненные тофусы, боль в суставах, воспаление, покраснение, ограниченный диапазон движения и отек.

Стандартная доза для взрослых при подагре составляет:

200–300 мг/сут — подагра легкой степени тяжести;

400–600 мг/сут — подагра от умеренной до тяжелой степени, узелковая подагра;

700–800 мг/сут — тяжелые формы подагры.

Максимальная рекомендованная доза для пациентов с нормальной функцией почек составляет 800 мг/сут.

Стандартная доза для взрослых в целях профилактики мочекислой нефропатии во время лечения опухолевых заболеваний:

600–800 мг/сут в течение 2–3 дней.

Стандартная доза для взрослых при лечении рецидивов кальций-оксалатных камней: 

200–300 мг/сут однократно или в несколько приемов. 

Всасывание: примерно 90 % лекарственного препарата всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пиковые уровни в плазме обычно достигаются через 1,5 часа после получения дозы аллопуринола. Максимальный уровень в плазме, наблюдаемый после приема одной дозы 300 мг аллопуринола внутрь, составляет 3 мкг/мл.

Объем распределения (V_d): аллопуринол — субстрат фермента ксантиноксидазы, который присутствует в цитоплазме эндотелиальных клеток капилляров и обладает наибольшей активностью в слизистой оболочке печени и кишечника. Данные о проведении исследований по оценке концентрации аллопуринола в тканях у человека отсутствуют, однако в исследованиях на животных установлено, что самые высокие уровни препарата выявляются в крови, печени, кишечнике и сердце, а самые низкие — в тканях мозга и легких.

Связывание с белками: аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм: аллопуринол быстро метаболизируется до соответствующих аналогов ксантина, оксипуринола (аллоксантина), ингибитора фермента ксантиноксидазы. Он преобразуется в соответствующие рибонуклеотиды путем реутилизации пурина. Эффект этих рибонуклеотидов, связанный с гипоурикемическим действием аллопуринола у человека, в настоящее время до конца не изучен.

Выведение: около 80 % принятого внутрь аллопуринола выводится с мочой и 20 % — с калом.

Период полувыведения: период полувыведения аллопуринола из плазмы составляет 1–2 часа, что обусловлено быстрым почечным клиренсом.

Клиренс: аллопуринол и его метаболиты в основном выводятся почками, следовательно, во избежание накапливания препарата у пациентов с нарушенной функцией почек доза должна быть уменьшена. Суточная доза 200 мг аллопуринола применима в том случае, если клиренс креатинина составляет 10–20 мл/мин, в то же время суточная доза не должна превышать 100 мг, если клиренс креатинина составляет менее 10 мл/мин.

• Противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к аллопуринолу, а также пациентам с тяжелой реакцией на применение этого препарата в анамнезе
• Противопоказан пациентам с нарушенной функцией почек, так как применение препарата может спровоцировать ухудшение устойчивого нарушения функции почек
• Противопоказан в период грудного вскармливания и детям (кроме тех, у кого гиперурикемия вызвана злокачественной опухолью)

• В сочетании со средствами, способствующими выведению мочевой кислоты, такими как пробенецид или салицилат в высоких дозах, может снижаться степень ингибирования ксантиноксидазы аллопуринолом или оксипуринолом, а также увеличивается почечный клиренс оксипуринола
• Аллопуринол увеличивает период полувыведения антикоагулянта дикумарола, следовательно, следует рассмотреть возможность применения аллопуринола в сочетании с антикоагулянтной терапией
• При одновременном применении хлорпропамида и аллопуринола, у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается известный риск развития длительной гипогликемической активности хлорпропамида
• Аллопуринол может увеличивать период полувыведения из плазмы и концентрацию видарабина и циклоспорина, что, соответственно, приводит к усилению токсического действия
• В экспериментальных условиях присутствие относительно высоких доз аллопуринола (300 мг два раза в сутки)ингибирует метаболизм теофиллина
• При одновременном применении ампициллина/амоксициллина и аллопуринола возможно увеличение частоты развития кожной сыпи

Аллопуринол широко назначается пациентам с подагрой в качестве препарата терапии первой линии, снижающей уровень уратов в крови. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови часто не достигается из-за предполагаемой непереносимости доз выше 300 мг. Количество исследований по оценке эффективности и безопасности применения аллопуринола в дозах выше 300 мг/сут ограничено. Данные, полученные в ходе проведения масштабного открытого исследования длительностью 6 месяцев (LASSO), указывают на эффективность препарата в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, частоты развития приступов подагры и безопасности подобранной дозы, что подтверждается результатами клинических и лабораторных анализов, проводимых во время ежемесячных визитов. В исследование было включено 1735 пациентов, распределенных по трем категориям: категория 1 (< 300 мг), категория 2 (300 мг) и категория 3 (> 300 мг). Согласно результатам исследования, аллопуринол хорошо переносится и частота развития нежелательных явлений, возникших в ходе лечения (НЯВХЛ), и НЯВХЛ, связанных с прекращением лечения, невысока. Самыми распространенными НЯВХЛ были диарея, инфекция верхних дыхательных путей и артралгия. О развитии нефролитиаза сообщалось у 7 пациентов в группе приема аллопуринола в дозе 300 мг. Частота возникновения кожной сыпи и синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу была низкой. Развитие серьезных нежелательных явлений (СНЯ) наблюдалось у 51 пациента. Различные СНЯ включают пневмонию, острый инфаркт миокарда, флегмону, дивертикулит, рак предстательной железы, подагру, острый коронарный синдром, фибрилляцию предсердий, трепетание предсердий, наджелудочковую тахикардию и непроходимость тонкой кишки. У двух пациентов в группе получения дозы 300 мг и 1 пациента в группе получения дозы < 300 мг отмечалось развитие СНЯ со смертельным исходом, отнесенным соответственно к внезапной смерти, тромбоэмболии легочной артерии и смерти от естественных причин. 

Другие распространенные НЯВХЛ, связанные с отменой аллопуринола или прекращением участия в исследовании, включали сыпь, диарею, увеличение уровня аланинаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы. Общая частота развития тяжелых осложнений заболеваний сердца (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), несмертельный инфаркт миокарда и несмертельный инсульт) составила 0,58 % и соответствовала 1,42/100 человеко-лет (95 % ДИ: 0,68–2,61). Частота достижения конечных точек, связанных с осложнениями ССЗ без развития тяжелых осложнений заболеваний сердца, составила 0,75 %. В заключение необходимо отметить, что между группами получения разных доз (< 300, 300 и > 300 мг в сутки) наблюдались незначительные различия частоты развития НЯВХЛ, возможно связанные с приемом аллопуринола. Дозы аллопуринола хорошо переносились без возникновения новых сигналов по безопасности в течение 6 месяцев.

• На начальном этапе терапии регистрировалась повышенная частота острых приступов подагры, поэтому в начале терапии аллопуринолом рекомендуется применять колхицин в поддерживающих дозах
• Важно обеспечить достаточное потребление жидкости, необходимое для выработки как минимум 2 л мочи в сутки, для снижения риска появления ксантиновых камней
• На начальном этапе приема аллопуринола необходимо обеспечить тщательный мониторинг пациентов с нарушенной функцией почек. Если нарушения функций почек продолжают усугубляться, необходимо снизить дозу препарата или отменить его
  
• Эффект аллопуринола у кормящих женщин и детей недостаточно изучен, поэтому препарат следует назначать с осторожностью
• Не следует назначать аллопуринол пациентам с бессимптомной гиперурикемией

Подагра. Li Wei и соавт. провели когортное исследование по изучению влияния аллопуринола на уровень уратов и развитие осложнений ССЗ, вызванных подагрой. В период 2000–2002 гг. в исследование было включено 7135 пациентов в возрасте ≥ 60 лет по показателю уровня уратов. Последующее наблюдение продолжалось до 2007 г. 6042 пациента отказались от проведения терапии по снижению уровня уратов, а уровень уратов у 45,9 % пациентов составлял ≤ 6 мг/дл−1. Из 1035 пациентов, получавших аллопуринол, 44,7 % удалось достичь целевого уровня уратов. По сравнению с пациентами, не получавшими терапию по снижению уровня уратов, и пациентами, не получавшими терапию по снижению уровня уратов и имеющими уровень уратов > 6 мг/дл−1, статистически значимого увеличения риска развития осложнений ССЗ среди пациентов, принимавших аллопуринол, зарегистрировано не было. Частота развития осложнений ССЗ в когорте пациентов, принимавших аллопуринол, составила 74,0 на 1000 человеко-лет в группе приема препарата в дозе 100 мг, 69,7 в группе приема препарата в дозе 200 мг и 47,6 в группе приема препарата в дозе ≥ 300 мг. У пациентов, принимавших высокие дозы препарата, отмечалось статистически значимое снижение риска развития осложнений ССЗ и смертности по сравнению с пациентами, принимавшими низкие дозы аллопуринола. Менее 50 % пациентов, принимавших аллопуринол, достигли целевых концентраций уратов. В заключение необходимо отметить, что более высокие дозы аллопуринола были связаны с более высоким контролем уровня уратов и пониженным риском развития осложнений ССЗ и смертности.

Кальций-оксалатные камни. В двойном слепом исследовании, проведенном Ettinger B. и соавт., изучали эффективность применения аллопуринола для профилактики рецидивов кальций-оксалатных камней в почках. В исследование было включено 60 пациентов с гиперурикозурией и нормокальциурией, имевших мочекаменную болезнь в анамнезе, которые были рандомизированы в группы приема аллопуринола (100 мг три раза в сутки) или плацебо. Результаты исследования указывают на статистически значимое снижение выраженности проявлений мочекаменной болезни в группе приема аллопуринола (81,2 %) по сравнению с плацебо (63,4 %). Средняя частота случаев известковых камней составила 0,26/человеко-лет в группе получения плацебо и 0,12 в группе получения аллопуринола. Сравнение результатов актуарного анализа в группах лечения указывает на то, что время до наступления рецидива мочекаменной болезни было статистически значимо длиннее в группе приема аллопуринола. По результатам исследования был сделан вывод об эффективности применения аллопуринола для профилактики кальций-оксалатных камней у пациентов с гиперурикозурией.

1. Allopurinol. FDA label. Reference ID: 4357411.
2. NCBI. PubChem Database. Allopurinol, CID=135401907.
3. Allopurinol. Drug Bank. DB00437 (APRD00435, DB03027).
4. Aust Prescr. 2016 Aug; 39(4): 119–122.
5. StatPearls. Allopurinol.2019 (Jan).
6. Seminars in Arthritis and Rheumatism.2015; 45(2):174–183.
7. Br J Clin Pharmacol. 2011 Apr; 71(4): 600–607.
8. N Engl J Med. 1986 Nov 27;315(22):1386–9.