Тигециклин

Тигециклин — это полусинтетический противомикробный препарат, который относится к классу глицилциклинов. Он был разработан для решения обостряющейся проблемы роста устойчивости бактерий к антибиотикам, включая Staphylococcus aureus.  Препарат применяют в основном для лечения полимикробных инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью [1,2].

17 июня 2005 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA)  одобрило препарат в ускоренном режиме [2]. Тигециклин структурно похож на миноциклин. Молекулярные изменения позволили расширить спектр его действия и снизить вероятность развития резистентности к нему по сравнению с другими антибиотиками тетрациклинового ряда [3].

Фармакологический класс: антибиотики класса глицилциклинов [1]

Препарат применяют для лечения инфекций, вызванных чувствительными штаммами перечисленных микроорганизмов, при указанных ниже заболеваниях (таблица 1).

Тигециклин обладает широким спектром действия, которое основано на влиянии на синтез бактериального белка. Он связывается с субъединицей рибосомы 30S. Это действие блокирует проникновение молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы. Это препятствует включению аминокислот в растущие пептидные цепи, останавливая выработку белка. В целом тигециклин относят к бактериостатическим препаратам, однако он проявлял бактерицидную активность против изолятов Streptococcus pneumoniae и Legionella pneumophila [3,4].

Доза тигециклина варьируется в зависимости от заболевания, для лечения которого его применяют. Ниже приведен краткий обзор рекомендуемых доз (таблица 2).

Продолжительность терапии должна зависеть от тяжести и локализации инфекции, а также от бактериологического и клинического ответа у пациента. В таблице 3 приведены дозы тигециклина для пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Дополнительное примечание. Тигециклин не следует применять у детей, за исключением случаев отсутствия альтернативных вариантов антибактериальной терапии [4,5].

В таблице 4 представлен подробный обзор фармакокинетического профиля тигециклина.

Инъекции тигециклина противопоказаны для лечения:

(a) синдрома диабетической стопы;

(b) внутрибольничной пневмонии или пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких [4].

Примечание. В 2010 и 2013 гг. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США выпустило особое предупреждение о повышенном риске        смерти при применении тигециклина, особенно у пациентов с пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией легких [6].

• Тигециклин противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда в анамнезе, поскольку у них также может быть аллергия на тигециклин. Следует соблюдать меры предосторожности и перед применением препарата провести тщательный анализ аллергических реакций на тетрациклины в анамнезе [5].

(A) Варфарин. При применении тигециклина одновременно с варфарином следует контролировать протромбиновое время или выполнять другое исследование на угнетение свертывания крови.

(B) Оральные контрацептивы. Одновременное применение антибактериальных препаратов и оральных контрацептивов может снизить эффективность последних [4].

Наиболее частые побочные эффекты:

• тошнота;
• рвота;
• диарея;
• боль в животе;
• головная боль;
• повышение уровня сывороточной глутамат-пировиноградной трансаминазы (СГПТ) [4].

• Смертность от любых причин. Пациенты, получающие тигециклин, подвержены повышенному риску смерти от любых причин.
• Анафилактические реакции. Применение тигециклина может вызывать опасные для жизни аллергические реакции, особенно у пациентов с аллергией на антибиотики класса тетрациклинов.
• Влияние на печень. Применение тигециклина может вызывать проблемы с печенью, включая повышение уровня билирубина и трансаминаз. Пациенты, у которых во время терапии тигециклином отмечаются отклонения в результатах функциональных проб печени, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков ухудшения функции печени и проходить оценку рисков и пользы продолжения лечения.
• Панкреатит. Применение тигециклина может вызывать развитие острого панкреатита, в том числе со смертельным исходом. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение препарата.
• Сепсис / септический шок. Следует избегать применения тигециклина в качестве монотерапии при осложненных инраабдоминальных инфекциях с видимой перфорацией кишечника ввиду риска потенциального сепсиса / септического шока.
• Классовые эффекты тетрациклинов. Подобно антибиотикам тетрациклинового ряда, тигециклин может вызывать светочувствительность, псевдоопухоль головного мозга и антианаболические эффекты. Его применение может приводить к повышению уровня азота мочевины в крови, развитию гиперфосфатемии, ацидоза и азотемии.
• Бактерии, устойчивые к лекарственному препарату. Выполнение инъекций тигециклина при отсутствии подтвержденной бактериальной инфекции или высокой вероятности ее подтверждения вряд ли принесет пользу пациенту и увеличивает вероятность появления бактерий, устойчивых к лекарственному препарату. Поэтому для предотвращения развития устойчивости к тигециклину препарат следует применять только при подтвержденной бактериальной инфекции или высокой вероятности ее подтверждения.
• Вредное эмбриональное воздействие. Применение тигециклина во время беременности может быть связано с риском для ребенка. При наступлении беременности во время применения тигециклина пациентку необходимо проинформировать о потенциальном вреде для плода.
• Изменение цвета зубов. Применение тигециклина в период развития зубов (младенчество, вторая половина беременности и детский возраст до 8 лет) может вызвать необратимое окрашивание зубов (в желтый, серый или коричневый оттенок). В этот период следует избегать применения препарата за исключением случаев низкой вероятности эффективности других методов лечения или противопоказаний к ним.
• Диарея, вызванная Clostridium Difficile (CDAD). Применение тигециклина может привести к развитию CDAD, которая может носить тяжелых характер и даже привести к смертельному исходу. Необходимо отслеживать развитие диареи во время и после лечения. При подозрении на CDAD следует прекратить применение антибиотика и начать соответствующее лечение [4].

[1] Применение тигециклина при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей

В исследовании, проведенном Montravers Р. и соавт., применение тигециклина как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии обеспечивало благоприятные показатели клинического ответа у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, характеризующимися тяжелым течением. Исследователи проанализировали данные 254 пациентов, получавших тигециклин для лечения инфекций в ходе 5 наблюдательных исследований, проведенных в Европе. У пациентов отмечалось тяжелое заболевание (средний показатель по шкале острых физиологических расстройств и хронических функциональных изменений [APACHE] II: 15,0, динамическая оценка органной недостаточности [SOFA]: 5,8), при этом 34,4 % из них находились в отделениях интенсивной терапии, а 54,5 % заразились инфекциями в больницах. Наиболее частыми участками локализации инфекции были конечности (62,4 %), при этом некротические инфекции наблюдались в 43,8 % случаев.

Частыми возбудителями были Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Enterococcus faecium, при этом в 30,5 % случаев были выявлены устойчивые штаммы.  Тигециклин применяли в качестве монотерапии (71,8 %) или в составе комбинированной терапии (28,2 %) в среднем в течение 12 дней. Частота клинического ответа составила в целом 79,6 %, 86,7 % при монотерапии, 75,0 % при нозокомиальных инфекциях и 75,3 % в отношении оценок по шкале APACHE II > 15. Эти результаты подтверждают эффективность тигециклина в борьбе с тяжелыми осложненными инфекциями кожи и мягких тканей в условиях клинической практики [7].

[2] Сравнение тигециклина и меропенема при лечении послеоперационных осложненных интраабдоминальных инфекций

В исследовании с участием 56 пациентов с послеоперационными осложненными интраабдоминальными инфекциями при опухолях брюшной полости сравнивали эффективность и безопасность применения тигециклина и меропенема. Пациенты были разделены на 2 группы: 30 пациентов получали меропенем, а 26 пациентов — тигециклин. Показатели клинической эффективности в конце терапии и при выписке составили 83,33 % и 76,67 % для меропенема по сравнению с 76,92 % и 88,46 % для тигециклина соответственно. В исследовании был сделан вывод о том, что тигециклин также эффективен и безопасен как меропенем при лечении послеоперационных осложненных внутрибрюшных инфекций у пациентов с опухолями брюшной полости, т. е. не уступает меропенему [8].

[3]. Применение тигециклина в высоких дозах (ТВД) при тяжелых инфекциях

Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, включавшего 10 исследований с участием 593 пациентов, применение ТВД при лечении тяжелых инфекций приводило к более благоприятным исходам по сравнению с контрольной группой. Применение ТВД было связано с более низкой смертностью от любых причин (отношение шансов (ОШ) — 0,44), более высокой частотой клинического излечения (ОШ — 3,43) и более эффективной микробиологической эрадикацией (ОШ — 2,25) без повышения частоты развития побочных эффектов. Результаты анализа в подгруппах указывали на то, что применение ТВД было особенно полезно при лечении нозокомиальной пневмонии (ОШ — 0,39), инфекций кровотока (ОШ — 0,19) и смешанных инфекций (ОШ — 2,04), тогда как существенных различий при осложненных внутрибрюшинных инфекциях выявлено не было (ОШ — 2,04) [9]

[4]. Сравнение тигециклина и левофлоксацина при лечении внебольничной пневмонии

В рандомизированном исследовании III фазы сравнивали применение тигециклина и левофлоксацина у 418 госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией. Эти пациенты получали тигециклин или левофлоксацин внутривенно (в/в) с возможностью перехода на левофлоксацин для приема внутрь после введения не менее шести внутривенных доз. Длительность лечения составляла 7–14 дней. Частота излечения при оценке излеченности в группах была сопоставимой. В популяции, поддающейся клинической оценке, частота излечения составила 90,6 % при применении тигециклина и 87,2 % при применении левофлоксацина. В клинической модифицированной популяции для анализа, выполняемого исходя из допущения, что все пациенты получили назначенное лечение (c-mITT), частота излечения составила 78 % и 77,8 % соответственно.

Нежелательные явления немного различались: тошнота и рвота чаще наблюдались у пациентов, получавших тигециклин, тогда как повышенные уровни аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы чаще наблюдались при применении левофлоксацина. Существенных различий в продолжительности госпитализации, длительности применения антибиотиков для внутривенного введения или приема внутрь, частоте повторной госпитализации или перехода на левофлоксацин для приема внутрь выявлено не было. В целом были подтверждены безопасность и эффективность (не меньшая эффективность) тигециклина по сравнению с левофлоксацином при лечении внебольничной пневмонии [10].

[5] Применение тигециклина для лечения инфекций мочевыводящих путей (ИМП), вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью 

В рамках систематического обзора было изучено 27 случаев ИМП, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью. К их числу относились 13 осложненных ИМП и 5 связанных с катетером ИМП, вызванных в основном бактериями Escherichia coli (n = 6), Acinetobacter baumannii (n = 9) и Klebsiella pneumonia (n = 11). Тигециклин применяли в виде монотерапии в 19 случаях и в сочетании с другими антибиотиками в 8 случаях, при этом медиана продолжительности лечения составила 13 дней.

Благоприятный клинический или микробиологический ответ наблюдался у 88,9 % пациентов (24/27), при этом у 4 пациентов симптомы возобновились в течение 3 месяцев. Было установлено, что тигециклин является потенциальным эффективным вариантом лечения ИМП, вызванных устойчивыми микроорганизмами, особенно в случаях неэффективности альтернативных противомикробных препаратов. Однако развитие рецидива у некоторых пациентов подчеркивает необходимость дальнейших исследований[11].

1. Yaghoubi S, Zekiy AO, Krutova M, Gholami M, Kouhsari E, Sholeh M et al. Tigecycline antibacterial activity, clinical effectiveness, and mechanisms and epidemiology of resistance: narrative review. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. July 2022;41(7):1003-1022.
2. Тигециклин. База данных Drug Bank. Инвентарный номер: DB00560.Доступно по ссылке: https://go.drugbank.com/drugs/DB00560
3. Greer ND. Tigecycline (Tygacil): the first in the glycylcycline class of antibiotics.Proceedings (Baylor University. Medical Center). April 2006.;19(2):155-61.
4. Тигециклин. Инструкция по медицинскому применению, одобренная FDA. Доступно по ссылке: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/205645lbl.pdf
5. Тигециклин. Краткая характеристика лекарственного препарата. Доступно по ссылке: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tygacil-epar-product-information_en.pdf#page=3.56
6. Dimopoulos G, Almyroudi MP, Kapralos I, Apostolopoulou O, Flevari A, Nicolau DP et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of high doses of tigecycline in patients with ventilator-associated pneumonia. International Journal of Antimicrobial Agents. January 2022.1;59(1):106487.
7. Montravers P, Bassetti M, Dupont H, Eckmann C, Heizmann WR, Guirao X et al. Efficacy of tigecycline for the treatment of complicated skin and soft-tissue infections in real-life clinical practice from five European observational studies. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. July 2013;68 Suppl 2:ii15-24.
8. Wang HJ, Xing XZ, Qu SN, Huang CL, Zhang H, Wang H et al. A randomized controlled trial comparing the efficacy of tigecycline versus meropenem in the treatment of postoperative complicated intra-abdominal infections. Annals of Palliative Medicine. 2021;10(2):1262-1275.
9. Zha L, Pan L, Guo J, French N, Villanueva EV, Tefsen B. Effectiveness and Safety of High Dose Tigecycline for the Treatment of Severe Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Therapy. March 2020;.37(3):1049-1064.
10. Bergallo C, Jasovich A, Teglia O, Oliva ME, Lentnek A, de Wouters L et al. Safety and efficacy of intravenous tigecycline in treatment of community-acquired pneumonia: results from a double-blind randomized phase 3 comparison study with levofloxacin. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. January 2009.1;63(1):52-61.
11. Charles R, Adhikari SD, Mittal A, Chaudhuri S, Gupta M, Khot W et al. Role of tigecycline in the treatment of urinary tract infections: a systematic review of published case reports. InfezMed. 1 December 2022;30(4):516-524.