Олицеридин (Олинвик), высокоактивный агонист μ-опиоидных рецепторов, был одобрен Управлением США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (US-FDA) 7 августа 2020 г. для лечения умеренной и сильной острой боли у взрослых пациентов[1].

По сравнению с традиционными опиоидами, такими как морфин, олицеридин потенциально способен оказывать сопоставимое обезболивающее действие при более широком терапевтическом диапазоне, с сопоставимым или более низким риском нежелательных явлений, связанных с применением опиоидов (запор и угнетение дыхания)[2, 3].

Фармакологическая группа: агонист μ-опиоидных рецепторов

• Лечение умеренной и сильной острой боли у взрослых пациентов в случаях, когда выраженность боли обуславливает необходимость внутривенного введения опиоидного анальгетика, при отсутствии приемлемых альтернативных методов лечения.
• Для кратковременного внутривенного применения в больничных или других контролируемых клинических условиях, например при проведении стационарных и амбулаторных процедур.

Олицеридин — это селективный агонист G-белка, нацеленный на μ-опиоидные рецепторы[3]. Он преимущественно активирует сигнальный путь G-белка при минимальном фосфорилировании рецепторов и вовлечении β-аррестина[2]. Его основной терапевтический эффект — обезболивание. Тем не менее точный механизм данного обезболивающего действия до конца не изучен.

В головном и спинном мозге были обнаружены специфические опиоидные рецепторы центральной нервной системы (ЦНС) для эндогенных соединений с опиоидоподобной активностью, которые, предположительно, имеют критически важное значение для обезболивающих эффектов олицеридина.

По аналогии с другими полными опиоидными агонистами при обезболивании с помощью опиоида олицеридина отсутствует эффект насыщения. В клинической практике подбор дозы выполняют для обеспечения достаточного облегчения боли. Ограничением могут служить нежелательные реакции, включая угнетение ЦНС и дыхания [4].

Олицеридин предназначен исключительно для внутривенного введения[4]. Максимальная рекомендуемая суточная доза данного агониста μ-опиоидных рецепторов составляет 27 мг[1]. Применение разовых доз, превышающих 3 мг, не рекомендовано, поскольку еще не изучалось[4].

Всасывание

Олицеридин характеризуется низкой пероральной биодоступностью (5,77 %). Период полувыведения олицеридина составляет 1,3–3 часа, а у его метаболитов он значительно более продолжительный (приблизительно 44 часа). Ни один из этих метаболитов не оказывает существенное воздействие на μ-опиоидный рецептор.

Распределение

Опиоид олицеридин характеризуется большим объемом распределения в тканях (средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 90–120 л). В организме человека степень связывания с белками плазмы крови составляет 77 %.

Метаболизм

В печени олицеридин в значительной степени метаболизируется печеночными ферментами семейства цитохрома P450 (CYP3A4 и CYP2D6), при незначительном участии CYP2C9 и CYP2C19, с образованием неактивных метаболитов.

При повышении дозы средний клиренс олицеридина несколько снижается. В частности, в дозах свыше 2 мг наблюдается сверхпропорциональное увеличение экспозиции.

Для олицеридина характерен низкий почечный клиренс (2,2–5,1 % от общего клиренса), поскольку доля препарата, который выводится с мочой в неизмененном виде, невелика (0,97–6,75 % от дозы). Нарушение функции почек не влияет на клиренс олицеридина. При разной длительности инфузии существенные изменения фармакокинетики препарата не наблюдаются (за исключением максимальных концентраций).

Выведение

Приблизительно 70 % олицеридина выводится с мочой. Оставшиеся 30 % выводятся с фекалиями. В моче обнаруживается лишь незначительное количество препарата в неизмененном виде (0,97–6,75 % от дозы). 

Противопоказан пациентам со следующими нарушениями:

• известная гиперчувствительность к олицеридину (например, анафилактическая реакция);
• острая или тяжелая бронхиальная астма в неконтролируемых условиях или при отсутствии аппарата искусственного дыхания;
• существенное угнетение дыхания;
• диагностированная или подозреваемая непроходимость желудочно-кишечного тракта, включая паралитическую непроходимость кишечника.

• Бензодиазепины и другие препараты, оказывающие угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС) (седативные/снотворные средства, анксиолитики, транквилизаторы, миорелаксанты, анестетики общего действия, антипсихотики, другие опиоиды, алкоголь).

В связи с аддитивным фармакологическим эффектом сопутствующее применение бензодиазепинов и других препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС, существенно повышает риск развития артериальной гипотензии, угнетения дыхания, выраженного седативного эффекта, комы и смертельного исхода.

• Антихолинергические средства

Сопутствующее применение антихолинергических средств может повышать риск задержки мочеиспускания и запора тяжелой степени. Это может привести к развитию у пациента паралитической непроходимости кишечника.

• Опиоидные анальгетики, относящиеся к классу агонистов-антагонистов смешанного действия и частичных агонистов (буторфанол, налбуфин, пентазоцин, бупренорфин)

Сопутствующее применение может существенно снижать обезболивающий эффект олицеридина и (или) провоцировать развитие синдрома отмены.

• Диуретики

Опиоидные агонисты могут существенно снижать эффективность диуретиков за счет стимулирования высвобождения антидиуретического гормона.

• Серотонинергические средства (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА), триптаны, антагонисты 5-HT3-рецепторов серотонина и ингибиторы моноаминоксидазы (MAO))

Сопутствующее применение опиоидных анальгетиков и других препаратов, влияющих на серотонинергическую нейромедиаторную систему, может привести к развитию выраженного серотонинового синдрома.

• Миорелаксанты

Опиоиды могут усиливать действие миорелаксантов, блокирующее нервно-мышечную передачу, и приводить к усугублению угнетения дыхания.

• Умеренные и сильные ингибиторы CYP3A4 (макролидные антибиотики (например, эритромицин), азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол), ингибиторы протеазы (например, ритонавир))

Сопутствующее применение умеренных и сильных ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению концентрации олицеридина в плазме крови. Это, в свою очередь, приводит к более длительным или выраженным нежелательным реакциям на опиоиды.

• Умеренные и сильные ингибиторы CYP2D6 (пароксетин, флуоксетин, хинидин, бупропион)

Сопутствующее применение умеренных и сильных ингибиторов CYP2D6 может приводить к повышению концентрации олицеридина в плазме крови, а следовательно, к более выраженному или длительному эффекту опиоида.

• Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы CYP2D6

(ингибиторы CYP3A4: макролидные антибиотики (например, эритромицин), азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол), антиретровирусные препараты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы протеазы (например, ритонавир), ингибиторы NS3/4A, ингибиторы CYP2D6: пароксетин, флуоксетин, хинидин, бупропион)

Олицеридин преимущественно метаболизируется CYP3A4 и CYP2D6. Ингибирование обоих сигнальных путей может приводить к повышению концентраций опиоида в плазме крови и увеличению длительности нежелательных реакций, связанных с его применением.

• Индукторы CYP3A4 (рифампин, карбамазепин, фенитоин)

Сопутствующее применение олицеридина и индукторов CYP3A4 может приводить к существенному снижению концентрации олицеридина в плазме крови. Это приводит к снижению эффективности или развитию синдрома отмены у пациентов с физической зависимостью от опиоидного агониста. 

Наиболее распространенные побочные эффекты[1, 4]:

• Тошнота
• Головная боль
• Рвота
• Головокружение
• Гипоксия (низкий уровень кислорода в крови)
• Запор
• Зуд

Другие возможные нежелательные реакции[4]:

• Угрожающее жизни угнетение дыхания
• Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
• Синдром отмены опиоидов у новорожденного
• Артериальная гипотензия тяжелой степени
• Судороги
• Взаимодействия с бензодиазепинами и другими препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС
• Развитие зависимости, злоупотребление и неправильное употребление
• Синдром отмены 

• Препарат не предназначен для применения в домашних условиях.
• Препарат не предназначен для применения у пациентов с выраженным угнетением дыхания и острой или тяжелой бронхиальной астмой в неконтролируемых условиях или при отсутствии аппарата искусственного дыхания.
• Препарат не предназначен для применения у пациентов с известной гиперчувствительностью к нему.
• Препарат не предназначен для применения у пациентов с диагностированной или подозреваемой непроходимостью желудочно-кишечного тракта.
• Препарат следует применять с осторожностью у беременных женщин, поскольку длительное применение опиоидных анальгетиков в период беременности может привести к развитию синдрома отмены опиоидов у новорожденного.

Препарат Олинвик (олицеридин) показан для лечения умеренной и сильной острой боли у взрослых пациентов в случаях, когда выраженность боли обуславливает необходимость внутривенного введения опиоидного анальгетика, при отсутствии приемлемых альтернативных методов лечения.

Были выполнены рандомизированные контролируемые открытые исследования по оценке безопасности и эффективности применения олицеридина у 1535 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу вальгусной деформации большого пальца стопы или хирургию органов брюшной полости, у которых наблюдалась умеренная или сильная острая боль. У пациентов, получавших олицеридин в одобренных дозах, наблюдалось снижение выраженности боли по сравнению с плацебо[1].

    
Олицеридин для внутривенного введения безопасен и хорошо переносится пациентами при лечении умеренной и сильной острой боли.

Было выполнено открытое многоцентровое исследование III фазы (ATHENA) по оценке безопасности и переносимости олицеридина для внутривенного введения, применяемого для лечения умеренной и сильной острой боли в крупной популяции пациентов в условиях клинической практики, включая пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, и пациентов без хирургического вмешательства с заболеваниями, сопровождающимися болевым синдромом.

Согласно результатам данного исследования, применение олицеридина обеспечивало быстрое снижение оценки интенсивности боли по цифровой рейтинговой шкале (NRS), которое сохранялось до окончания лечения. Смертельные исходы или существенные нежелательные явления со стороны сердца и дыхательной системы отмечены не были. Частота развития нежелательных явлений, приведших к досрочному прекращению применения препарата, и серьезных нежелательных явлений составила 2 % и 3 % соответственно. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечения (легкой или умеренной степени тяжести) и вероятно связанными с применением олицеридина, были тошнота, запор и рвота, наблюдавшиеся у 33 % пациентов[6].

1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-opioid-intravenous-use-hospitals-other-controlled-clinical-settings (дата последнего обращения: 27 августа 2020 г.)
2. https://www.drugbank.ca/drugs/DB14881(дата последнего обращения: 27 августа 2020 г.)
3. Gan TJ, Wase L. Oliceridine, a G protein-selective ligand at the μ-opioid receptor, for the management of moderate to severe acute pain. Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998). 2020 Apr 1;56(4):269–86.
4. https://www.rxlist.com/olinvyk-drug.htm (дата последнего обращения: 27 августа 2020 г.)
5. https://www.fda.gov/media/121230/download (дата последнего обращения: 27 августа 2020 г.)
6. Bergese SD, Brzezinski M, Hammer GB, Beard TL, et al. ATHENA: A Phase 3, Open-Label Study Of The Safety And Effectiveness Of Oliceridine (TRV130), A G-Protein Selective Agonist At The µ-Opioid Receptor, In Patients With Moderate To Severe Acute Pain Requiring Parenteral Opioid Therapy. Journal of Pain Research. 2019;12:3113.