Атозибан

Карточка ЛС 4 мин 457

Размер шрифта

Опубликовано: 10/01/2025

Атозибан — это олигопептид, который ингибирует гормоны окситоцин и вазопрессин.

Смотреть все

ВСТУПЛЕНИЕ

Атозибан — это олигопептид, который ингибирует гормоны окситоцин и вазопрессин. Его вводят внутривенно для предупреждения преждевременных родов (родов, наступающих на сроке до 37 недель беременности) [1, 2]. Он доступен на рынке в виде запатентованного препарата и воспроизведенных препаратов (дженериков) и одобрен для применения у беременных женщин при риске неизбежных преждевременных родов, установленном на основании определенных клинических наблюдений [2].

Химическая формула: C43H67N11O12S2

Показания к применению

Атозибан показан для отсрочки неизбежных преждевременных родов у беременных женщин, у которых наблюдаются следующие признаки:

(a) регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 секунд, повторяющиеся с частотой четыре или более раз в течение 30 минут;

(b) раскрытие шейки матки на 1–3 см (0–3 см для ранее не рожавших женщин) и сглаживание (истончение и укорочение шейки матки, которое происходит во время беременности при подготовке к родам) не менее 50 %;

(d) нормальная частота сердечных сокращений плода [2].

Атозибан можно применять для повышения частоты успешного экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО-ПЭ) [3]. Особенно рекомендуется его применение у женщин старшего возраста и женщин с ожирением в случае повторных неудачных попыток имплантации во время циклов переноса свежих эмбрионов [4].

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Система окситоцина, которая действует через рецепторы окситоцина в матке, имеет основополагающее значение для родовой деятельности у человека. Повышенная экспрессия рецепторов окситоцина играет основную роль в индукции преждевременных родов. В молекуле атозибана, аналога окситоцина, аминокислоты в положении 1, 2, 4 и 8 были изменены. Атозибан конкурирует с окситоцином за связывание с его рецепторами, что приводит к снижению интенсивности сокращений миометрия [5]. Это предупреждает вызванное окситоцином повышение уровня инозитолтрифосфата, который отвечает за стимуляцию сокращений.

Это действие, в свою очередь, предотвращает высвобождение накопленного кальция из саркоплазматического ретикулума и открытие потенциал-чувствительных кальциевых каналов. В результате ограничивается повышение уровня цитозольного кальция, что предотвращает сокращения мышц матки, снижает их частоту и вызывает состояние покоя матки (состояние матки, при котором отсутствуют скоординированные сокращения). В ходе недавних исследований было установлено, что атозибан также действует как лиганд, изменяющий функцию рецепторов окситоцина. Он является антагонистом связывания с Gq-белком, что объясняет его ингибирующее влияние на путь инозитолтрифосфата, который, как полагают, опосредует его влияние на сокращения матки.

И наоборот, атозибан действует как агонист связывания с Gi-белком, приводя к провоспалительному ответу в амнионе человека за счет активации транскрипционного фактора каппа B (NF-κB), трансдуктора передачи провоспалительных сигналов. Считается, что такая провоспалительная активность снижает эффективность атозибана по сравнению с другими лекарственными средствами, не вызывающими воспаления, поскольку известно, что медиаторы воспаления способствуют индукции родов [2]. В случае применения при преждевременных родах атозибан быстро подавляет сокращения матки. Уже через 10 минут после введения он значимо снижает сократительную активность, способствуя поддержанию стабильного состояния функционального покоя матки до 12 часов [6].

ДОЗИРОВКА

Атозибан вводят сразу же после постановки диагноза «преждевременные роды».

Начальная доза: 6,75 мг вводят внутривенно в течение 1 минуты.
Первая инфузия: сразу после введения начальной дозы проводят инфузию в дозе 300 мкг/мин в течение 3 часов (скорость введения 24 мл/час, доза атозибана 18 мг/час).
Вторая инфузия: проводят непрерывную инфузию атозибана в дозе 100 мкг/мин продолжительностью до 45 часов (скорость введения 8 мл/час, доза атозибана 6 мг/час).

Дополнительные аспекты

Общая продолжительность лечения: максимум 48 часов.
Максимальная общая доза атозибана: 330 мг.
В случае необходимости повторного применения следующий цикл начинают с введения начальной дозы и выполняют те же действия, вплоть до проведения 3 циклов. Если схватки сохраняются после 3 циклов применения атозибана, рассматривают возможность применения другого лекарственного препарата [6].

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Абсорбция

Внутривенная инфузия. Атозибан вводят путем внутривенной инфузии, обычно в дозе 300 мкг/мин в течение 6–12 часов, что приводит к быстрому началу действия.
Cmax. Достигается в течение одного часа после начала инфузии (средняя концентрация 442 ± 73 нг/мл). Значение равновесной концентрации повышается прямо пропорционально дозе.

Распределение

Объем распределения (Vd). Средний Vd составляет 41,8 л, что указывает на обширное распределение в организме.
Связывание с белками плазмы. У беременных женщин составляет 46–48 %. Неизвестно, накапливается ли препарат в эритроцитах, а также неизвестно, существуют ли значимые различия в содержании фракции свободного действующего вещества в организмах матери и плода.
Плацентарный перенос. Атозибан проникает через плацентарный барьер с соотношением концентраций в организме плода и организме матери 0,12 при введении в дозе 300 мкг/мин.

Метаболизм

Метаболиты. В результате расщепления пептидной связи между орнитином и пролином в молекуле атозибана образуется 2 метаболита. Этому процессу, вероятно, способствует предшествующее разрушение дисульфидного мостика. Более крупный метаболит сохраняет антагонистическую активность по отношению к рецепторам окситоцина. Но его активность в десять раз ниже активности исходного соединения. При дозе 300 мкг/мин соотношение концентраций исходной молекулы и основного метаболита составляет 1,4 через два часа и 2,8 после прекращения инфузии.
Фармакологическая активность. M1 (основной метаболит) проявляет фармакологическую активность, сопоставимую с атозибаном, и выделяется с грудным молоком. Ингибирование изоферментов цитохрома Р450 атозибаном маловероятно.

Выведение

Средняя скорость клиренса — 41,8 ± 8,2 литра/час.
Период полувыведения. Выведение атозибана не согласуется с одно- или двухкамерной кинетикой. Его начальный период полувыведения (tα) составляет 0,21 часа, а конечный период полувыведения (tβ) — 1,7 часа.
Выведение с мочой. Атозибан обнаруживается в моче в очень небольших количествах (в 50 раз ниже концентрации М1).
Выведение с калом. Доля атозибана, выводимая с калом, в настоящее время неизвестна [2,6].

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Возраст младше 18 лет
Период грудного вскармливания
Случаи патологического прикрепления плаценты
Критическая ситуация эклампсии и тяжелой преэклампсии, требующая немедленного родоразрешения
Внутриутробная гибель плода
Гиперчувствительность к атозибану
Нерегулярный сердечный ритм плода
Предлежание плаценты (осложнение беременности, при которой плацента слегка или полностью закрывает отверстие шейки матки)
Отслойка плаценты (отделение плаценты от стенки матки до родов)
Срок беременности менее 24 полных недель или более 33 полных недель
Преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) при сроке беременности более 30 недель
Ситуации, при которых продление беременности опасно для матери и плода
Подозрение на внутриутробную инфекцию
Сильное маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения
Гиперчувствительность к атозибану [6]

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Не следует применять одновременно атозибан и алкалоиды спорыньи, поскольку их фармакологическое действие и показания противоположны [6].
Согласно результатам исследований in vitro, атозибан не является субстратом или ингибитором ферментов цитохрома P450, поэтому участие атозибана в лекарственном взаимодействии, опосредованном цитохромом P450, маловероятно.
В ходе исследований с участием здоровых женщин не было выявлено клинически значимых взаимодействий между атозибаном и бетаметазоном или лабеталолом при их одновременном применении [7].

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Со стороны пищеварительной системы. Атозибан часто вызывает тошноту (более чем у 1 из 10 пациенток), реже — рвоту.
Со стороны обмена веществ. Иногда приводит к повышению уровня глюкозы в крови (более чем в 1 случае из 100).
Со стороны нервной системы. Может вызывать головную боль и головокружение (более 1 из 100), и редко бессонницу (менее 1 из 1000).
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Часто вызывает учащенное сердцебиение, артериальную гипотензию и приливы (более 1 из 100).
Со стороны кожи. Редко вызывает зуд или сыпь на коже (менее 1 из 1000).
Со стороны репродуктивной системы. Очень редко приводит к маточному кровотечению или атонии матки (менее 1 из 10 000).
Другое. Очень редко вызывает аллергические реакции (менее 1 из 10 000). [6]

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

При рассмотрении возможности применения атозибана в случаях предполагаемого преждевременного разрыва плодных оболочек следует оценить пользу отсрочки родов и потенциальный риск развития хориоамнионита.
Следует соблюдать осторожность при применении атозибана при многоплодной беременности и на сроке беременности 24–27 недель, учитывая ограниченный опыт применения данного препарата в клинической практике в этих подгруппах.
Во время терапии атозибаном важно проводить тщательный мониторинг характера сокращений матки и сердечного ритма плода. Если схватки продолжаются, следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов.
Как антагонист окситоцина атозибан может способствовать расслаблению матки и повысить риск послеродового кровотечения, поэтому критически важным является мониторинг кровопотери после родов [6].

Клинические данные

(a) По ведению преждевременных родов

В ходе проспективного многоцентрового исследования была изучена эффективность и безопасность применения атозибана у 406 беременных женщин с диагнозом преждевременных родов. Результаты свидетельствуют, что у 89 % участниц наблюдалась пролонгация беременности свыше 48 часов со средним сроком пролонгации 31,28 дня и средним сроком беременности на момент родов 35 недель. Частота остановки родовой деятельности в течение 72 часов составила 83,75 %. У 77 % участниц период остановки преждевременных родов составил более 7 дней. Нежелательные явления были минимальными, включая тошноту (2,71 %), тахикардию (2,46 %) и головную боль (1,97 %). Применение атозибана также снизило потребность в госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН), что привело к значимой экономии затрат, связанных с госпитализацией [5].
В проспективном одноцентровом исследовании приняли участие 50 женщин с симптомами преждевременных родов. Атозибан вводили в виде болюсной инъекции по 0,9 мл. После этого следовало инфузионное введение в дозе 300 мкг/мин в течение двух часов, затем в дозе 100 мкг/мин в течение двенадцати часов с использованием трех флаконов препарата по 5 мл. Средняя отсрочка родов составила 18,13 ± 17,97 дня (диапазон 1–62 дня). Доля не родивших через 48 часов женщин составила 70 %, а не родивших через 7 дней — 58 %. Важно отметить, что нежелательных явлений у матерей и младенцев зарегистрировано не было. Такая сокращенная схема применения атозибана имела благоприятный профиль безопасности и эффективности, способствуя снижению медикаментозной нагрузки и сокращению сроков пребывания в медицинском учреждении. Данное изменение принесло пользу как пациентам, так и медицинскому персоналу. Кроме того, была снижена общая стоимость терапии [8].
Al-Riyami N и соавт. провели ретроспективное исследование для определения эффективности атозибана в отсрочке родов у 159 беременных женщин с угрозой преждевременных родов. Установлено, что атозибан привел к успешной остановке родовой деятельности как минимум на 48 часов в 130 случаях (81,8 %). Следует отметить, что у около 50,9 % женщин продолжительность состояния покоя матки составила 12 часов. Частота нежелательных явлений была минимальной: лишь у 9,4 % женщин наблюдались побочные эффекты легкой степени тяжести. В заключение следует отметить, что применение атозибана с высокой эффективностью остановило родовую деятельность с минимальной частотой неблагоприятных исходов для матери и новорожденного [9].
В исследовании, проведенном Romero R и соавт., 531 беременную женщину с преждевременными родами рандомизировали на внутривенное введение атозибана (n = 246) или плацебо (n = 255) с последующим переходом на подкожное введение. У пациенток со сроком беременности ≥ 28 недель лечение атозибаном продлевало беременность на срок до 7 дней и имело благоприятный профиль безопасности [10].

(b) По профилактике преждевременных родов при беременности двойней

В ходе ретроспективного исследования Mariavittoria L и соавт. изучали эффективность применения атозибана у 202 женщин с беременностью двойней и угрозой преждевременных родов. Из 98 женщин, получивших один цикл атозибана, 34 % родили на сроке беременности до 34 недель. Второй цикл получили 104 пациентки с продолжающимися схватками или изменениями шейки матки на сроке беременности до 32 недель (группа А). Следует отметить, что 49 из этих пациенток также получали вагинальные таблетки лактоферрина (группа B).
После второго цикла 84 % участниц в группе A и 90 % участниц в группе B родили после 34 недель беременности. В целом частота родов на сроке беременности до 34 недель в группах исследования составила всего 16 %. Повторные циклы атозибана эффективно задерживали роды при беременности двойней, что служит обоснованием его применения в качестве терапии первой линии, особенно с учетом повышенного риска отека легких в этих случаях [11].

(c) По улучшению исходов беременности у женщин с неудачными попытками имплантации эмбриона в ходе ЭКО

Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, проведенных Wang R и соавт., применение атозибана улучшило исходы беременности у пациенток с повторной неудачной имплантацией эмбриона, перенесших ЭКО-ПЭ. В целом были проанализированы данные 7 исследований, включая 2 рандомизированных контролируемых исследования, 1 проспективное когортное исследование и 4 ретроспективных когортных исследования. Применение атозибана было связано со значимо более высокой частотой наступления клинической беременности (отношение рисков (ОР) — 1,54). Результаты анализа подгрупп свидетельствуют о более высокой частоте клинической беременности в группе применения атозибана во всех типах исследований и независимо от того, было ли у участниц 2 или 3 предыдущих неудачных попытки переноса эмбриона. Значимые различия в частоте внематочной беременности, многоплодной беременности или выкидышей между группами исследуемого вмешательства и контрольными группами отсутствовали [3].
Авторы ретроспективного когортного исследования рекомендовали применение атозибана у женщин старшего возраста и женщин с ожирением в случае повторных неудачных попыток имплантации во время циклов переноса свежих эмбрионов, особенно эмбрионов на стадии дробления. Установлено, что атозибан повышает частоту клинической беременности у женщин с более чем тремя циклами переноса эмбрионов (отношение шансов (ОШ) — 1,667), особенно у женщин в возрасте 35 лет и старше (ОШ — 1,851), женщин с ожирением (ОШ — 2,550) и при переносе эмбрионов на стадии дробления (ОШ — 1,721). Атозибан также повысил частоту живорождения у женщин с ожирением [4].